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慢性肾脏病不同阶段氧化应激水平差异及其与生化指标的相关性

2025-06-16 59 上传者：管理员

摘要：目的分析慢性肾脏病（CKD）不同阶段氧化应激水平及其与生化指标的相关性。方法收集在潍坊医学院附属医院住院的CKD 116例患者。根据肾脏病预后质量倡议（KDOQI）临床实践指南将患者根据肾小球滤过率（eGFR）水平分为：CKD1,2期[n=30,eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）];CKD3,4期[n=21,15≤eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）];CKD5期[n=65,eGFR<15 ml/（min·1.73 m2）]。根据入院时有无血液透析（HD）史将CKD5期分为HD组（CKD5+HD组，n=46）和Non-HD组（CKD5+Non-HD组，n=19）。测定各组谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、过氧化氢酶（CAT）、总超氧化物歧化酶（T-SOD）、谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）水平及各项生化指标。结果 CKD3,4期组、CKD5+HD组和CKD5+Non-HD组血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）和尿酸（UA）水平明显高于CKD1,2期组，eGFR水平明显低于CKD1,2期组（P<0.05,P<0.01）。CKD5+HD组和CKD5+Non-HD组磷（P）和钾（K）浓度明显高于CKD1,2期组和CKD3,4期组，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平明显低于CKD1,2期组、CKD3,4期组（P<0.05）。CKD3,4期组、CKD5+HD组和CKD5+Non-HD组血红蛋白（Hb）和血细胞比容（Hct）、CAT、T-SOD水平明显低于CKD1,2期，PTH明显高于CKD1,2期组（P<0.05,P<0.01）;CKD5+Non-HD组甲状旁腺素（PTH）、促红细胞生成素（Epo）受体（EpoR）、CAT水平明显低于CKD5+HD组（P<0.05）。CKD5+HD组和CKD5+Non-HD的Epo水平明显低于CKD1,2期组，PTH、GSH-Px、CAT、T-SOD、GSH水平均明显低于CKD1,2期组、CKD3,4期组，MDA明显高于CKD1,2期组、CKD3,4期组（P<0.05,P<0.01）。GSH-PX水平与GSH、CAT、eGFR和HDL-C呈正相关，而与Cr水平呈负相关（P<0.05）。CAT水平与eGFR、T-SOD和GSH呈正相关，而与Cr和P水平呈负相关（P<0.05）。T-SOD与eGFR和HDL-C呈正相关，而与MDA、Cr和PTH水平呈负相关（P<0.05）。GSH与eGFR和HDL-C呈正相关，而与Cr和P水平呈负相关（P<0.05）。MDA与Cr和K含量呈正相关，而与eGFR水平呈负相关（P<0.05）。Cr水平与BUN和UA水平正相关，与HDL-C呈负相关（P<0.05）。结论随着CKD的加重，氧化应激水平逐渐升高，抗氧化酶活性下降，脂质过氧化程度加重。同时，非HD患者的氧化损伤比HD患者更严重。

关键词：
估算肾小球滤过率
抗氧化酶
氧化应激
肾疾病
血液透析
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慢性肾脏病(CKD)是一种严重的临床综合征,全世界约10%成年人受到某种形式的CKD影响〔1〕,CKD最终导致多种并发症,包括终末期肾病､心血管疾病和全因死亡率增加等〔2〕,同时会产生高昂的经济成本｡CKD定义为各种原因引起肾脏结构和功能的持续性改变〔3〕｡常使用估算肾小球滤过率(eGFR)和肾损伤指标(如蛋白尿),将CKD患者分为CKD1~5期〔4〕｡高血压､糖尿病和低蛋白血症均是加速CKD进展的因素,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)也被认为是CKD恶化的危险因素〔5〕｡慢性炎症､氧化应激(OS)､早期血管老化和细胞衰老等与CKD进展有关,其中OS是CKD的一个重要特征〔6〕｡OS定义为促/抗氧化剂平衡紊乱,高活性氧(ROS)过度生成而导致细胞损伤〔7〕,足细胞自噬和凋亡〔8〕｡尿毒症毒素在体内积累,产生氧化活性物质如过氧化氢(H2O2)等,导致组织代谢失调〔9〕｡机体抗氧化防御系统主要依靠抗氧化酶和损伤修复,阻止自由基产生和清除氧化剂｡本研究分析CKD不同阶段OS水平及与生化指标的相关性｡

1、对象和方法

1.1研究对象选取2021年3月至2022年10月在潍坊医学院附属医院肾内科及门诊就诊患者116例,并签署书面知情同意书｡该实验已获得潍坊医学院附属医院医学研究伦理审查会批准(编号:wyfy-2022-ky-187)｡根据肾脏病预后质量倡议(KDOQI)临床实践指南将患者根据eGFR水平分为:CKD1,2期〔n=30,eGFR≥60ml/(min·1.73m2)〕;CKD3,4期〔n=21,15≤eGFR<15ml/(min·1.73m2)〕｡根据入院时有无血液透析(HD)史将CKD5期分为HD组(CKD5+HD组,n=46)和Non-HD组(CKD5+Non-HD组,n=19)｡纳入标准:①临床诊断为CKD及其他基础病的患者;②性别不限,年龄18~75岁;③受试者同意并签署知情同意书｡排除标准:①有精神类疾病史;②妊娠或准备妊娠､哺乳期妇女;③正在参与其他干预性实验者｡4组合并高血压､肾性贫血､肾性骨病､心血管疾病､电解质紊乱比例差异有统计学意义(P0.05)｡见表1｡

表1各组人口统计学和临床特征〔n(%)〕

1.2研究方法在潍坊医学院附属医院检验科检测患者血肌酐(Cr)､尿素氮(BUN)､eGFR､尿酸(UA)和谷丙转氨酶(ALT)､谷草转氨酶等指标数值｡血清促红细胞生成素(Epo)(MM-0011H1,酶免实业有限公司,江苏,中国)､Epo受体(EpoR)(ELH-EPOR-1,佐治亚州,美国)､谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)､过氧化氢酶(CAT)､总超氧化物歧化酶(T-SOD)､丙二醛(MDA)､还原型GSH指标(A005-1-2､A007-1-1､A001-1-2､A003-1-2､A-006-2-1,南京建成生物工程研究所,南京,中国)分别按说明书测定｡

1.3统计学方法采用SPSS22.0软件进行χ2检验､t检验､方差分析､Pearson相关性分析｡

2、结果

2.1各组生化､血液参数比较CKD3,4期组､CKD5+HD组和CKD5+Non-HD组Cr､BUN和UA水平明显高于CKD1,2期组,eGFR水平明显低于CKD1,2期组(P<0.05,P<0.01)｡CKD5+HD组和CKD5+Non-HD组磷(P)､钙(Ca)和钾(K)浓度明显高于CKD1,2期组和CKD3,4期组,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平明显低于CKD1,2期组､CKD3,4期组(P<0.05)｡见表2｡

表2各组生化和血液参数比较(x±s)

2.2各组血清OS的指标比较CKD3,4期组､CKD5+HD组和CKD5+Non-HD组Hb和Hct､CAT､T-SOD水平明显低于CKD1,2期组,PTH明显高于CKD1,2期组(P,0.05,P<0.01);CKD5+Non-HD组PTH､EpoR､CAT水平明显低于CKD5+HD组(P<0.05)｡CKD5+HD组和CKD5+Non-HD组Epo水平明显低于CKD1,2组,PTH､CAT水平明显低于CKD3,4期组,GSH-Px､GSH水平均明显低于CKD1,2期组､CKD3,4期组,MOA明显高于CKD1,2期组､CKD3,4期组(P<0.05,P<0.01)｡见表3｡

表3各组血清OS等指标比较(x±s)

2.3氧化指标和生化参数的相关性GSH-PX水平与GSH(r=0.492,P=0.012)､CAT(r=0.349,P=0.03)､eGFR(r=0.453,P=0.002)和HDL-C呈正相关(r=0.398,P=0.001),而与Cr水平呈负相关(r=-0.494,P=0.001)｡CAT水平与eGFR(r=0.701,P=0.001)､T-SOD(r=0.405,P=0.006)和GSH呈正相关(r=0.446,P=0.005),而与Cr(r=-0.625,P=0.001)和P水平呈负相关(r=-0.504,P=0.001)｡T-SOD与eGFR(r=0.616,P=0.001)和HDL-C呈正相关(r=0.341,P=0.014),而与MDA(r=-0.504,P=0.002)､Cr(r=-0.536,P=0.001)和PTH水平呈负相关(r=-0.468,P=0.033)｡GSH与eGFR(r=0.602,P=0.001)和HDL-C呈正相关(r=0.503,P=0.002),而与Cr(r=-0.529,P=0.001)和P水平呈负相关(r=-0.548,P=0.001)｡MDA与Cr(r=0.491,P=0.001)和K含量呈正相关(r=0.361,P=0.036),而与eGFR水平呈负相关(r=-0.520,P=0.001)｡Cr水平与BUN(r=0.853,P=0.001)和UA水平正相关(r=0.356,P=0.001),与HDL-C呈负相关(r=-0.364,P=0.001)｡

3、讨论

当氧化物的生成和抗氧化防御机制平衡被打破时,会发生OS损伤〔10〕,在CKD早期阶段,OS损伤也会增加,并不局限于肾脏,也存在于其他外周组织,并与肾损伤平行发展〔11〕｡OS是内源性ROS长期过量生成的结果〔12〕,过量ROS抑制三磷酸腺苷(ATP)的合成,并激活蛋白激酶C级联反应,导致表型转变为成纤维细胞｡同时促氧化物质清除紊乱和抗氧化防御功能损伤也影响了氧化还原平衡〔13〕｡

正常血清的GSH-PX对H2O2和有机过氧化物有解毒作用,保护肾脏功能,因此,在CKD早期,GSH-PX可作为保护机制而活性增加〔14〕｡CKD5期GSH-PX较CKD1,2期的差异有统计学意义,可能终末期肾病机体处于严重失代偿状态,氧化/抗氧化系统平衡过度紊乱,抗氧化酶生成减少｡GSH-PX与CAT协同,将H2O2分解为H2O和氧化型GSH〔15〕｡单个肾单位GFR由内源性Cr决定,并主要受肾小球毛细血管血流动力学影响〔16〕,OS导致肾脏进行性损伤,抗氧化酶活性下降,肾小球滤过功能障碍,内源性Cr增多,导致eGFR水平降低;HDL-C被转化为促氧化剂,水平明显下降,加重了OS损伤,这说明eGFR和HDL-C的变化与OS损伤是平行的｡

严重OS时,H2O2主要由CAT降解,GSH-PX活性与CAT活性呈正相关,这可能是GSH-PX在CAT基因表达中发挥促进作用〔17〕｡CAT､T-SOD和GSH水平与磷浓度负相关,这可能是随着肾脏损伤,排磷能力下降并产生高磷血症,抗氧化酶活性和GSH合成受抑制｡尿毒症毒素刺激ROS过度产生,HD治疗会过滤体内大部分毒素,提高溶质清除能力,这表明HD治疗对减轻OS损伤有积极作用｡但HD治疗受多种因素限制,如HD时间和HD膜生物不相容性,不能充分清除有害溶质,无法彻底改善OS损伤〔18〕｡

血清SOD催化O2·-为氧气和H2O2,实验发现T-SOD活性在CKD进展中逐渐降低,有报道称其基因表达增加,这可能与机体代偿性增加SOD基因表达有关〔19〕｡机体氧化损伤时,脂质过氧化明显,MDA生成增多,T-SOD活性因肾脏损伤而下降｡同时骨化三醇不足和低钙血症导致PTH代偿性分泌增加,促进血清钙浓度升高｡

GSH循环是维持氧化还原平衡的机制之一｡GSH是参与细胞信号调节的抗氧化剂,而GSSG有细胞毒性,因此,GSSG/GSH平衡对减轻氧化损伤非常重要｡GSH是中和ROS所必需的,氧化反应使近端小管合成GSH下降,导致ROS过量产生,进一步促进OS发生〔20〕,故CKD5期GSH含量与CKD1,2期和CKD3,4期差异有统计学意义,也验证了其与氧化损伤相关｡

脂质氧化通常是由高活性的HO·引发,体内T-SOD可以缓解脂质过氧化｡有研究称脂质过氧化对接受HD治疗的CKD患者影响更深,导致MDA水平升高〔21〕,但本实验未得出相关结论｡

最佳的氧化还原状态对维持内环境稳态至关重要,氧化还原失衡可造成机体多器官损伤,导致代谢产物积蓄,细胞外抗氧化防御失调进一步增加氧化损伤｡尽管对OS和CKD发生发展进行了多方面研究,但结论并不统一,可能因为OS是一个多种因素共同作用的过程｡随着CKD的进展,氧化水平逐渐增高,且与多种生化指标密切相关;同时Non-HD组OS程度比HD组更为严重,推测OS参数可能会成为潜在的CKD分期生物标志物,可以更准确和快速地确定CKD的发生和发展,但相关的适用条件和诊断标准有待进一步的研究｡

本研究有几个局限性:(1)患者样本量不充足,这可能影响血清OS参数的分析,从而无法发现它们的差异;(2)仅收集入院患者的基本信息,未对患者的生活方式因素(如营养状况和饮食习惯等)进行评估或干预｡

基金资助:山东省卫生健康委员会(2020M078);

文章来源:韩冬,李喜莹,徐慧颖,等.慢性肾脏病不同阶段氧化应激水平差异及其与生化指标的相关性[J].中国老年学杂志,2025,45(11):2643-2647.