间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(interstitialcystitis/painfulbladdersyndrome,IC/PBS)是一种原因尚未明确,症见尿频尿急、夜尿增多、膀胱充盈后耻骨上区及盆腔疼痛不适,排尿后症状减轻为临床表现的综合征[1]。该病在中轻年女性中较为常见,因其病因、发病机制、均未明确,因此目前临床治疗IC/PBS多以缓解患者的临床症状和改善生活质量为目的[2],尽管临床治疗方法较多,但仍缺乏疗效肯定的治愈药物与方法。由于IC/PBS症状的反复发作且难愈合,患者的日常生活、工作、睡眠、和社交等均受到不同程度的影响,已经成为一种对患者造成严重困扰的常见病[3]。我院盆底中心创新性地应用体外冲击波疗法联合药物灌注治疗IC/PBS患者,取得了良好的近、远期效果,为顽固性IC/PBS的治疗提供了新的治疗方案选择,现将研究结果报告如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2017年6月～2019年6月至我院盆底中心就诊的61例IC/PBS患者,平均年龄(37.56±6.47)岁,平均病程(19.45±7.73)个月。根据就诊先后顺序,按随机数字表法将患者随机分为观察组30例,平均年龄(38.41±6.53)岁,平均病程(18.77±7.42)个月。对照组31例,平均年龄(37.28±6.36)岁,平均病程(19.92±8.04)个月。两组患者基线资料中平均年龄、病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2诊断及纳入标准

IC/PBS的诊断标准参照美国糖尿病、消化病和肾脏病协会(NIDDK)制定的诊断标准[4]以及欧洲IC/PBS研究协会(ESSIC)的诊断标准[5]:①患者以耻骨上膀胱区、会阴部、尿道周围、盆腔疼痛不适或酸胀、排尿后缓解,同时伴有尿频、尿急、夜尿增多等为主要症状;②症状持续6个月以上;③尿常规及中段尿培养结果均为阴性且反复抗炎治疗无效;④既往在麻醉下行膀胱水扩张治疗(cystoscopywithhydrodistention),均未见膀胱黏膜小球状出血点或溃疡(Hunner)。患者签署知情同意书,自愿参与本研究。

1.3排除标准

①有明确的膀胱结石诊断、肿瘤诊断和盆腔脏器的器质性病变者;②尿培养阳性,尿常规异常;③神经源性膀胱或逼尿肌过度活动。有上述项目之一者不纳入本研究。

1.4方法

对照组给予灌注四联药物灌注治疗[6](肝素、利多卡因、碳酸氢钠、庆大霉素),对截石位患者会阴部进行2次常规消毒,留置导尿管(8F),排空膀胱。灌注单次需用利多卡因1支(0.4g/支)、硫酸庆大霉素2支(8万U/支)、肝素钠3支(1.25万U/支)、5%碳酸氢钠5mL(250mL/瓶)。每次灌注后,嘱患者保留45～60min后排尿,灌注2次/周,6～8周后2次/月,3个月为1个疗程。

观察组患者给予灌注四联药物灌注(同对照组)联合电磁式体外冲击波治疗,治疗时患者取截石位,将电磁式冲击波治疗仪的水囊探头在会阴部、膀胱区、腹股沟区域进行游走式治疗,单次治疗参数为:能量范围0.28～21.6mJ、能级为1～20级、冲击5000次、频率0.5～20HZ、冲击波脉宽≤3μs、时间12～20min/次,治疗频次3次/周,隔日1次,连续治疗36次,共计3个月。

1.5观察指标

分别记录治疗前、1个月、3个月和随访6个月的O’Leary-Sant[7](间质性膀胱炎症状指数评分ICSI、间质性膀胱炎问题指数评分ICPI))、盆腔疼痛和尿急/尿频症状(PUF)评分[8]、24h排尿次数、疼痛量表VAS评分、焦虑自评量表(SAS)评分并记录治疗期间不良反应,比较两组患者治疗3个月结束后和随访6个月的临床疗效。

1.6疗效评定标准

治愈/显效:临床症状完全消失或明显改善,O’Leary-Sant评分较治疗前降低75%或以上;改善/有效:治疗后症状好转,O’Leary-Sant评分较治疗前降低50%或以上,但<75%;微效:O’Leary-Sant评分较治疗前降低25%或以上,但<50%;无效:治疗后症状无明显好转,O’Leary-Sant评分较治疗前降低25%以下,其中有效率=治愈/显效+改善。

1.7统计学方法

采用SPSS20.0统计分析软件进行数据分析。计量资料结果均进行正态性分布检验,符合正态分布的数据以x¯±s表示,非正态分布的数据采用中位数(四分位数间距)表示,并两组患者组间比较分别采用两独立样本的t检验或非参数检验,等级资料用秩和检验,统计检验均采用双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

两组患者治疗前O’Leary-Sant、PUF、VAS、SAS评分和24h排尿次数等观察指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,治疗过程均无不良反应发生。

2.1两组IC/PBS患者治疗前后O’Leary-Sant(ICSI、ICPI)、PUF评分比较

组内比较,与治疗前比较,两组患者治疗1、3个月结束、6个月随访的ICSI、ICPI、PUF评分均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);与治疗1个月比较,3个月治疗结束时评分显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);与3个月治疗比较,6个月随访时评分均有所升高(P<0.05),但仍较治疗前明显降低。组间比较显示,观察组的各项指标在各时间点均明显低于对照组(P<0.05),见表1。

表1两组患者治疗前后O’Leary-Sant(ICSI、ICPI)评分、PUF评分比较

2.2两组IC/PBS患者治疗前后24h排尿次数、VAS评分和SAS评分比较

组内比较,与治疗前比较,两组患者的治疗1、3个月结束、6个月随访的24h排尿次数、VAS评分和SAS评分均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);与治疗1个月比较,治疗3个月结束时24h排尿次数、VAS(除对照组)和SAS评分降低越显著,差异有统计学意义(P<0.05);与3个月治疗结束时比较,6个月随访时各项指标均有所升高,差异有统计学意义(P<0.05),观察组VAS评分虽然有所升高,但差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较,观察组的各项指标在各时间点均明显低于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05),见表2。

2.3两组IC/PBS患者O’Leary-Sant(ICSI、ICPI)评分改善疗效比较

治疗3个月结束时,观察组与对照组的疗效差异无统计学意义(P>0.05),但6个月后随访时观察组疗效明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组6个月随访疗效与3个月治疗结束时的疗效比较,差异无统计学意义(P>0.05),而对照组6个月随访时疗效较3个月时差异有统计学意义(P<0.05)。观察组的3个月、6个月随访总有效率分别为83.33%(25/30)、63.33%(19/30),对照组分别为64.52%(20/31)、38.71%(12/31),见表3。

表2两组IC/PBS患者治疗前后24h排尿次数、VAS评分和SAS评分比较x

表3治疗后O’Leary-Sant(ICSI、ICPI)评分改善的疗效比较

3、讨论

IC/PBS是一种合并储尿期尿路症状(尿频、尿急)、膀胱或盆底疼痛的慢性疼痛综合征[3]。目前关于IC/PBS的发病机制尚不明确,可能与感染、肥大细胞活化、尿路上皮功能障碍/氨基葡聚糖层的缺陷、神经生物学因素、自身免疫系统功能失调、微生物及其他综合因素有关。由于缺乏特异性指标,关于IC/PBS的诊断也未形成统一标准,2008年欧洲泌尿外科协会简化的IC/PBS诊断标准提出[9]:特征性疼痛是IC/PBS的诊断重点,其特点是:随着膀胱的不断充盈而出现疼痛,并逐渐加重,疼痛位置多在耻骨上,可向腹股沟、阴道、尿道、肛门及骶骨等处放射,疼痛随着排尿后可缓解,但很快又重新出现,膀胱最大容量也逐渐呈现不同程度的下降。因此目前IC/PBS治疗方法很多,多采用综合疗法对IC/PBS患者进行治疗,以控制症状为目的,但仍效果不明确,很难达到完全治愈,易复发。IC/PBS严重影响患者的心理和生活质量。

膀胱疼痛综合征治疗手段主要采用非手术方法,药物膀胱灌注已成为一种常规手段。膀胱药物灌注疗法具有诸多优点,如不良反应少,价格低廉从而能够获得较好的患者依从性,因此该疗法在临床上应用较为广泛,已成为治疗IC/PBS的重要的成熟方法之一。肝素对膀胱黏膜GAG层的抗黏着特性,改善膀胱黏膜的通透性,同时还具有抑制细胞增殖和抗炎的作用;利多卡因能够通过局麻的作用对膀胱黏膜层初级感觉神经末梢兴奋性进行抑制,从而缓解患者下腹部胀痛与尿频的症状,诸多临床研究报道也已经证实了这一疗效,但也有文献报道该疗法疗效持续时间较短[6,10]、反复灌注也可能诱发尿路感染、加重尿频等风险。近年也有文献报道,微波热疗联合三联药物膀胱灌注治疗IC/PBS既能迅速缓解BPS/IC患者的临床症状,并且无辐射,又无明显不良反应,这些效果可能与微波热疗能促进局部组织血液循环和加速炎症渗出物的吸收,同时结合了微波穿透力强的优点,促使灌注到膀胱内的药物更容易吸收[11],但微波热疗治疗IC/PBS的相关临床研究较少,且长期疗效尚不明确。

IC/PBS患者常伴有不同程度的抑郁、焦虑及躯体紧张等精神心理问题,进而导致神经肌肉功能紊乱,引起尿道外括约肌痉挛,盆底肌肉出现张力性肌痛。盆底肌生物反馈电刺激通过降低盆底交感神经的兴奋性,减弱外周痛觉信号向中枢神经的传递,而缓解疼痛的症状。同时通过主动及被动的盆底肌肉收缩与放松,缓解患者的肌肉痉挛,从而减轻患者疼痛及尿频症状。但随着随访时间的推移发现疗效逐渐下降,治疗的远期疗效仍需进一步研究[12,13]。

目前临床应用比较广泛的骶神经调节也可以明显缓解IC/PBS患者的盆腔疼痛症状,改善尿频症状[14]。骶神经调节治疗IC/PBS是通过将电极放置于骶3神经根处,刺激骶髓传入神经纤维,激活节段性脊髓后脚感觉神经元,以达到减轻疼痛的目的,同时抑制脊髓上的异常排尿反射,从而减轻患者的尿频症状[15]。一项回顾性研究显示,骶神经电刺激神经调节术可以长期改善患者的IC/PBS症状,然而术后因电极或刺激器故障需要再次进行手术翻修的问题一直是困扰患者和医生的难题,需要长期随访跟踪,并且该疗法费用昂贵,容易并发感染等术后并发症[16]。

因此,缓解难治性IC/PBS患者的临床症状的无创、安全、疗效持续时间长的优化方案亟待探索。

美国泌尿外科学会(AUA)2014年在IC/PBS的临床处理原则中提出[17]:尽量采用保守治疗,治疗过程中,着重关注对疼痛的治疗[18]。体外冲击波作为一种新型的能量源,其在慢性前列腺炎和慢性盆底疼痛综合征等疾病治疗中已经证实了临床疗效[19,20,21,22,23]。已有研究证实,由环磷酰胺诱导的大鼠膀胱炎模型(伴有膀胱疼痛,炎症和膀胱过度活动症状)出现IL-6、NFG和COX2等因子的高表达,而低能量冲击波明显抑制了这些受体的表达,通过抑制炎症和氧化应激反应,达到缓解症状的目的,表明这种疗法可以作为膀胱炎症和过度活动等症状的潜在有效治疗方法之一[24]。体外冲击波疗法应用低能量体外冲击波仪,通过治疗探头将产生的冲击波能量传递至体表,再透过软组织聚焦于治疗部位,是一种非侵入的、无需麻醉的、即时治疗法,介于保守治疗和手术治疗之间的新式疗法。其通过产生物理学效应和生物学效应,达到松解黏连、刺激微血管再生、刺激细胞的生长增殖,恢复正常分泌胶原蛋白和细胞因子功能,达到组织再生和修复的目的。其目前提出的可能生物学机制有空化效应(引发的张力性破坏达到降解钙沉积灶,治疗局部钙化性肌腱炎)、代谢激活效应(使细胞内外粒子交换活跃,改变细胞通透性,加速代谢分解物的清理、吸收,有利于慢性炎症的减轻消退)、镇痛效应。降低C纤维和A-δ纤维对伤害性信息的敏感性和传导速度,局部高强度的冲击波能对神经末梢组织产生超强刺激,阻滞痛性信号向大脑皮层传导,降低疼痛阈值,降低盆底交感神经的兴奋性,恢复正常的神经反射,缓解盆底肌肉痉挛,从而使患者的疼痛症状和排尿异常状态得到改善[19,20,21,22,23]。

物理疗法安全无创,患者容易接受,单用其疗效局限,与其他疗法联合使用可获得更好的临床疗效[17]。本研究创新地将体外电磁冲击波疗法应用在IC/PBS的治疗中,与肝素四联药物灌注联合治疗,研究结果显示,两组IC/PBS的O’Leary-Sant(ICSI、ICPI)评分、PUF评分、24h排尿次数、VAS评分、SAS评分均较治疗前明显改善(P<0.05),但观察组各项指标在各时间点的改善程度上要明显优于单纯膀胱灌注对照组(P<0.05),观察组起效更快、即时效应明显,并随着治疗时间的延长,其治疗效应不断累积,具有较好的长期疗效,治疗期间无明显不良反应发生。两组患者的患者O’Leary-Sant(ICSI、ICPI)评分改善的疗效比较,6个月随访的疗效明显优于对照组(P<0.05),观察组的3个月、6个月随访总有效率分别为83.33%(25/30)、63.33%(19/30),对照组分别为64.52%(20/31)、38.71%(12/31),观察组具有更好的长期疗效。

综上所述,体外冲击波疗法联合肝素四联药物膀胱灌注能够有效改善IC/PBS患者的临床症状,改善患者的焦虑情绪,提高生活质量,与单纯膀胱灌注疗法相比其对疼痛的缓解更加明显,疗效更好,起效更快(许多患者治疗一次后即感到疼痛明显减轻),具有较好的长期效应,该法安全有效、即时效应显著、并发症少、费用低、可在门诊进行治疗等优点,但其更加远期的疗效有待于进一步观察,需要更大样本、更长期随访的随机对照研究来证实。

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