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尿酸结石致病相关基因的研究进展

2021-01-30 332 上传者：管理员

摘要：尿酸结石是一种常见的病因不明的多因素疾病,其特征是高尿酸尿症、低尿pH和低尿量。尿酸结石可能由于尿液浓缩时,尿酸过度饱和化,尿酸可能形成小晶体随后变成结石。近年来,有学者发现尿酸结石与基因表达有一定的关系,研究尿酸结石发生的基因变化,将有利于指导临床更好的诊断、治疗和预防,也将有助于降低该病的发病率。因此本文就尿酸结石的潜在致病基因做一综述。

关键词：
基因
尿酸代谢
尿酸结石
泌尿外科
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尿酸性结石是泌尿外科的常见病｡尿酸结石可以是纯尿酸､尿酸钠､尿酸铵或其他嘌呤结石(2,8-二羟腺嘌呤､黄嘌呤)｡尿酸结石是由于尿酸在尿液中大量排泄､尿液酸度过高和尿量减少而形成的结石｡在全球范围内,尿酸的患病率正在上升,在美国,尿酸性结石占所有肾结石的8%~10%,在日本冲绳占16%,在德国某些地区占25%[1]｡在我国一些局部地区调查显示尿酸类结石占所有尿石症约为8.24%[2]｡由于对尿酸结石病因的认识较少,即使人们对该疾病的预防和治疗投入较大[3],但在过去的几十年中,尿酸结石的病因治疗进展仍然有限[4]｡尽管形成尿酸结石的所有潜在原因尚不完全清楚,但文献表明遗传因素与环境和饮食因素一起是尿路结石[5]易感性的关键因素｡除了遗传和饮食外,据报道糖尿病､肥胖､高脂血症､高尿酸血症和高血压也可能是发生尿石症的危险因素[6,7,8]｡当前越来越多的研究者更有兴趣关注于结石形成中基因的表达情况｡因此本文就尿酸结石的潜在致病基因做一综述｡

1、尿酸结石的病理生理学

目前的研究初步证明了导致尿酸结石形成的3个重要原因分别是低尿pH､低尿量和高尿酸尿[9]｡过去几十年中,人们已经意识到低尿pH对尿酸结石的形成有重要影响[10]｡大多数特发性尿酸结石患者尿酸排泄正常,但几乎所有患者的尿pH持续偏低,从而促进尿酸沉淀｡根据尿酸的物理特性,有研究发现尿酸在37℃时的酸度系数为5.35,其在尿液中溶解度的最大决定因素就是尿液的pH值,在尿pH为5.35时,尿酸的最大溶解度约为200mg/L,而在尿pH为6.5时,尿酸最大溶解度可达1200mg/L｡尿酸过多和低尿pH的确切机制仍然不清,之前的研究发现尿酸结石患者由于氨生成障碍进而导致铵排泄减少,这种酸碱缓冲液的失衡会导致更大的低尿pH以及尿酸的排出,进而促进尿酸的沉积形成结石[11]｡Sakhaee等[12]研究认为尿酸结石患者的肾铵(NH4+)排泄减少和净酸排泄(netacidexcretion,NET)增加是导致患者低尿pH的主要原因之一｡正如上述研究发现,当尿pH很低时,就会明显影响尿酸的溶解度,而尿酸的溶解度是决定尿酸析出的决定因素之一｡所以在尿酸结石患者低尿pH情况下,加之尿量减少､尿酸增加会共同促进尿酸结石的形成｡

2、尿酸结石与致病基因

2.1尿酸结石与ZNF365基因

ZNF365是一个新发现的基因,有ZNF365A､ZNF365B､ZNF365C和ZNF365D4个亚型｡ZNF365A包含5个外显子,编码407个氨基酸的蛋白质｡ZNF365B编码333个氨基酸的蛋白,ZNF365C编码462个氨基酸的蛋白,ZNF365D编码216个氨基酸的蛋白质｡国外Gianfrancesco等[13]通过测序了znf365基因的所有外显子和包含临界区的部分内含子区,结果发现了ZNF365D基因外显子的错义突变体,并产生丙氨酸/苏氨酸替换(变异型Ala62Thr)｡接着在选定的病例和对照样本中进行关联分析｡病例和对照组的比较显示,尿酸结石的发生和突变体Ala62Thr之间有很强的相关性,其患病风险显著增加｡Ombra等[14]通过对一个九代系谱的多个家族进行了多步全基因组测序,该系谱包含37个患有尿酸结石的个体,他们在染色体区域10q21-q22上发现了一个易感位点D10S1652,而ZNF365D基因完全位于易感位点的67kb间隔内,该间隔在统计学上与尿酸结石的发生有关｡Maalouf等[1]在美国人群中同样发现了ZNF365基因与尿酸结石有密切的关系｡综上研究表明,越来越多的研究证明了ZNF365基因与尿酸结石的发生有着很强的相关性,从而可以指导临床用于尿酸结石的早期识别以及治疗｡

2.2尿酸结石与Sip1(NHERF)基因

钠氢交换调控因子(Na+/H+exchangerregulatoryfactor,NHERF)是一个具有调节离子转运能力,并在第二信使级联反应过程中发挥重要作用的连接蛋白家族｡包括NHERF1､NHERF2､NHERF3及NHERF4｡其中NHERF1能够结合多达30余种蛋白质,包括络氨酸激酶､G蛋白偶联受体等｡果蝇中的Sip1基因,与人类NHERF基因是同源基因｡国外Ghimire等[15]实验证明了在Sip1基因突变的果蝇中观察到大量的双折射结石,接着研究者在正常的果蝇中使用RNA干扰使Sip1基因沉默,有趣的是,正常的果蝇同样出现了结石｡通过尿酸盐的生化测定证实为尿酸结石｡还发现Sip1与NHERF2共定位,将NHERF2特异地敲除也会导致尿酸结石｡因此推测Sip1能够调控NHERF2活性和肾小管腔pH,Sip1基因的低表达使肾小管酸化最终导致尿酸结石的形成｡Cunningham等[16]也证明了Sip1基因和尿酸盐转运蛋白之间存在密切的相互作用｡这也表明Sip1与尿酸结石的发生有一定的关系｡有趣的是,Shenolikar等[17]同样发现小鼠中NHERF1的靶向缺失会增加肠道钙的沉积和触发草酸钙和尿酸晶体的形成｡综合以上研究,我们推测Sip1(NHERF)基因与尿酸结石的发生有着密切联系,这为临床预防以及治疗尿酸结石提供了潜在的理论依据｡同时也为临床开发相关药物提供了方向｡

2.3尿酸结石与ABCG2基因

ABCG2是ATP结合盒亚家族G成员2,该基因定位于人类染色体4q22~q23,全长66kb,是人体重要的尿酸盐转运蛋白之一｡国内刘陈黎等通过对尿酸结石患者进行ABCG2基因的所有外显子测序,结果发现ABCG2基因的SNPrs2231142位点与尿酸结石的形成密切相关(P=0.000006),提示ABCG2基因rs2231142位点单核苷酸多态性很可能是人群中尿酸结石遗传易感因素之一;同时进行动物实验,通过构建ABCG2基因敲除鼠模型,结果发现在第6周时,基因敲除鼠肾脏组织切片中显示肾小管腔内可见明显黑色沉积物,考虑为尿酸盐沉积,提示ABCG2基因敲除可能是尿酸盐沉积的重要影响因素[18]｡Dehghan等[19]在通过全基因组关联研究(GWAS)证实ABCG2基因与血尿酸水平和痛风具有相关性,研究显示SNPrs2231142位点突变可能是潜在引起约3/4痛风患者发病的危险因素｡随后Woodward等[20]也通过GWAS方法发现ABCG2基因与血尿酸水平关系密切,ABCG2基因突变患者尿酸排泄能力较野生型减少了54%,且在男性患者中表现更为显著｡Fujita等[21]研究发现ABCG2通过在肾脏和肾脏外尿酸盐排泄中的生理作用来调节血清尿酸｡当ABCG2功能障碍时通常会导致通过肾外(主要是肠道)而非肾脏途径的尿酸盐排泄减少,进而导致体内高尿酸血症的形成｡从以上研究中,我们可以看出ABCG2基因的变异与尿酸的代谢以及尿酸结石的形成有着密切联系,这也为临床筛查尿酸结石易感人群和尿酸结石的防治提供新的实验依据｡

2.4尿酸结石与URAT1基因

人尿酸盐阴离子交换器(uratetransporter1,URAT1),它由有机阴离子编码家族SLC22A的SLC22A12基因编码的一种膜转运蛋白,特异性表达在肾脏近曲小管上皮细胞的刷状缘侧,前期研究表明URAT1作为肾脏尿酸代谢的转运体,是维持人体尿酸代谢生理平衡的关键蛋白,并在尿酸代谢异常的病理机制中发挥重要作用[22]｡姚基伟等[23]通过对尿酸结石病人的肾组织进行URAT1基因表达检测,结果显示尿酸结石患者肾脏URAT1mRNA表达水平明显高于非尿酸结石组及无结石组｡在国外Tin等[24]研究发现URAT1基因突变及其单核苷酸多态性与先天性肾性低尿酸血症､高尿酸血症以及痛风的发生有着重要的联系｡Hosoya等[25]通过临床研究发现使用特异性的URAT1抑制剂可以明显的降低有痛风或无痛风高尿酸血症患者的尿酸水平｡上述研究表明URAT1可能通过介导尿酸重吸收,从而调节血尿酸浓度,进而影响高尿酸血症､尿酸结石以及痛风等疾病的发生发展｡以上的研究初步解释了尿酸结石形成的可能机制｡这为进一步研究尿酸结石的发生发展以及治疗提供了理论基础｡

2.5尿酸结石与其他相关基因

最近的一项全基因组关联研究发现,人胰岛素样信号(ILS)基因的多态性与血清尿酸浓度密切相关[26]｡Lang等[27]通过RNAi技术敲除果蝇体内的胰岛素样受体(InR)基因,与正常果蝇相比,相同饮食条件下形成结石的概率明显减少｡同样的方法敲除果蝇ILS途径的AKT基因,结果也减少了结石的形成｡由此推测,ILS途径的基因和蛋白可能是治疗痛风和尿酸结石的潜在治疗靶点｡黄嘌呤脱氢酶(XDH)在嘌呤降解的最后两个步骤中催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤和黄嘌呤氧化为尿酸｡Gok等[28]在土耳其的一个肾结石家系中,发现了XDH基因中一个新的点突变,该突变导致了典型的I型黄尿｡这表明XDH突变的个体可能比健康个体更易患黄嘌呤结石｡尽管该研究证实结石成分以黄嘌呤为主,但是该基因是尿酸代谢的关键基因,该基因的突变势必影响尿酸的正常代谢,从而有可能影响尿酸结石的形成和发展｡这仍然需要进一步的研究证实｡SLC2A9基因编码的GLUT9蛋白参与尿酸的转运,从而调控尿酸的代谢｡Polasek等[29]通过对145例尿酸结石患者的基因进行检测表明SLC2A9的单核苷酸多态性与肾结石的发生有密切关系｡Gupta等[30]通过临床研究得出在痛风患者中SLC2A9/GLUT9rs1172228多态性中的CC基因型与较高水平的血尿酸,肾结石和痛风的阳性家族史有显著相关性｡综合以上研究发现,SLC2A9基因变异很可能是人群中尿酸结石的易感因素之一｡这为临床预防及治疗尿酸结石以及控制尿酸水平提供了理论依据｡

3、展望

泌尿系结石的病因以及病理生理学是一个复杂的过程｡到目前为止许多答案仍然悬而未决｡人类基因组研究是探索尿酸结石发病原因的有效方法之一｡基于目前的研究,尿酸结石可能不仅仅受某几个基因的影响,许多遗传多态性可能具有总和效应,导致个体对结石形成的易感性增加｡全基因组的分析能够帮助研究者更进一步地了解肾尿酸处理､铵和氢离子排泄的分子过程中的基因改变以及尿酸结石风险较高人群中的遗传缺陷,可能会帮助我们进一步了解尿酸结石的发病机制｡虽然尿酸结石与基因的相关性研究目前还处于起步阶段,但这无疑对未来研究尿酸结石的成因有很大的帮助｡

参考文献:

[2]文焰林,王安果,张宗平,等.南充地区泌尿系结石成分分析及其与国内各地结石成分的差异[J/OL].中华腔镜泌尿外科杂志(电子版),2014,8(6):28-31.

张勇,陈站,陈建刚,潘晓东,陆明,朱华,顾栋华,钱麟,郑兵.尿酸结石致病相关基因的研究进展[J].临床泌尿外科杂志,2021,36(02):148-151.