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HMGB1在心脑血管系统疾病的研究进展

2024-11-21 127 上传者：管理员

摘要：高迁移率族蛋白1(HMGB1)作为一种新型炎症因子，可以激活TLR4和RAGE介导的信号传导通路，影响促炎因子水平来参与炎症反应，该因子对心脑血管疾病的诊治意义重大。对HMGB1在心脑血管疾病的研究现状进行了解十分必要。本文主要对HMGB1在各心脑血管系统疾病的相关性进行综述，为探究HMGB1作为生物标志物的可能性提供依据。

关键词：
大脑功能受损
心脑血管疾病
急性缺血性脑卒中
生物标志物
高迁移率族蛋白1
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心脑血管疾病指心脏和大脑的血管系统发生异常，导致心脏和大脑功能受损的一类疾病，其包括冠心病、心肌梗死、脑卒中等多种类型，已证实高迁移率族蛋白1(high mobility group box1,HMGB1)在许多心脑血管疾病的发病中起到重要作用，如脑出血、脑膜瘤、帕金森病、急性缺血性脑卒中、癫痫、心肌梗死等，然而，HMGB1在临床上是否可以作为这些心脑血管疾病的生物标志物尚未明确说明。本文通过回顾当前有关HMGB1在心脑血管疾病发病中的信号传导机制及作用的文献，探究HMGB1作为急性缺血性脑卒中诊断、预测标志物和潜在治疗靶点的可能性。

1、HMGB1概述

高迁移率族蛋白家族最早于1973年在小牛胸中被发现，其中HMGB1是该家族中含量最高的类型，在哺乳动物的组织及细胞中广泛表达，同时参与了多种生理作用[1]。该因子是一种在真核细胞核中高度保守的染色体结合蛋白。它在基因的复制、转录和修复等重要生物过程中发挥着重要的作用[2]。HMGB1为细胞内的一种非组蛋白，以三种异构体的形式存在，分别为完全还原HMGB1、磺酰基HMGB1和二硫化HMGB1,相关研究已证实二硫化HMGB1是唯一一种表现出促炎细胞因子样活性的异构体。HMGB1的功能主要受其所在位置、结合对象和氧化还原状态的影响[3],该因子是HMG家族成员中的一员。

2、HMGB1与脑出血/自噬

脑出血是指脑内血管破裂导致血液渗漏到脑组织中的现象，常危及患者的生命。在近期的一项研究中发现，脑出血会引发自噬，自噬是由溶酶体介导的细胞成分和入侵病原体降解的程序化过程。在脑出血后的急性期，HMGB1从细胞核转移到细胞质，诱发自噬，通过上调Toll样受体和髓样分化因子88(MyD88)的表达，诱导神经功能的缺损，在抑制该因子表达后，自噬现象被逆转[4]。在脑出血的急性期，HMGB1/TLR4/MyD88轴可通过自噬作用促进炎症。

3、HMGB1和脑膜瘤

HMGB1基于其氧化还原状态、受体相互作用、结合对象和随后的信号通路，在肿瘤发生、发展和治疗过程中协助自噬和凋亡水平起到了至关重要的作用。在实体肿瘤中，HMGB1通常从细胞核转移到细胞质中，在各类恶性肿瘤中都观察到高水平的HMGB1,该因子在胶质瘤中的表达也经常上调。胶质瘤是一种罕见但具有严重风险的肿瘤，通常在脑膜上形成，由于肿瘤细胞消耗率高，脑膜瘤中的微环境营养物质匮乏，营养缺乏与肿瘤细胞的代谢变化密切相关，在饥饿应激的情况下，HMGB1在胶质瘤细胞中会发生从细胞核向细胞质和胞外空间易位，促进肿瘤的发生发展。并且自噬现象也会在营养不良情况下促使神经胶质瘤细胞中HMGB1的细胞外分泌，进一步导致神经胶质瘤患者的生存率降低[5]。

4、HMGB1和帕金森病

帕金森病是一种广泛存在的神经退行性疾病，以黑质致密部多巴胺能神经元丧失为特征，对人们的健康产生多种有害影响，神经炎症和铁积累在帕金森病的发病机制中都起到作用，最近一项研究认为，炎症可能是大脑认知功能障碍的根本原因[6]。HMGB1作为由炎症细胞主动分泌的DNA结合蛋白，参与调节帕金森病发生发展相关的神经炎症。有研究表明HMGB1通过刺激toll样受体4和晚期糖基化终产物激活炎症通路，在认知功能障碍中发挥作用，认知障碍是帕金森病患者的一种严重的非运动症状。随着帕金森患者认知功能的下降，血清HMGB1水平升高[7]。其可能作为帕金森病的一个治疗分子靶点[8]。HMGB1升高还可促进小胶质细胞焦亡相关蛋白表达，引起海马神经元的损伤导致学习和记忆障碍[9]。

5、HMGB1和癫痫

癫痫是一种常见的神经系统疾病，由于神经元的异常放电，导致脑内出现突发性地出现不受控制的电活动，从而引发肢体感觉及运动的异常及意识改变。HMGB1-TLR4轴作为一个主要的新炎症触发因子，在病变的神经元和星形胶质细胞中显著上调。CY的实验[10]发现癫痫患者血清HMGB1和脑脊液HMGB1均高于健康人群，脑脊液升高得更为明显，该实验数据表明，HMGB1和TLR4的表达与癫痫患者的临床症状相关，其他研究也指出血清中HMGB1呈高水平的患者其癫痫的发作频率可能更高，且症状更严重[11]。癫痫的患病率不超过0.9%,大约70%的患者均可通过药物长期控制症状，然而有实验证明：血清水平中HMGB1的浓度越高，则更可能对抗癫痫药物产生耐药性[12]。故而HMGB1可作为临床生物标志物监测病情及治疗效果。

6、HMGB1和急性缺血性脑卒中

急性缺血性脑卒中是神经科一种常见且严重的疾病，其特点为发病突然，进展快、预后差，是人类三大致死疾病之一。急性缺血性脑卒中是当下主要的公共卫生问题之一，其危害性非常大。根据统计数据显示，每年约有200万人发生脑卒中，其中80%以上为缺血性脑卒中。由HMGB1诱导的NF-κB(nuclear factor-kappa B,核因子κB)信号通路与急性脑梗死患者的细胞炎症反应及凋亡有关[13],其主要通过两条通路激活NF-κB。当细胞坏死或受损时，核内的HMGB1可释放至细胞外，释放到细胞外的HMGB1可以与TLR4结合活化，通过系列信号转导通路激活NF-κB,该通路的激活可促进多种炎症递质的释放，加重缺血性脑损伤[14]。此前有研究报道，利用川芎嘧啶影响信号通路，抑制HMGB1/TLR4表达，发现可以增强内源性抗炎防御能力，减轻脑缺血的促炎反应[15]。据了解，在急性缺血性脑卒中发病初期，神经损伤会导致巨噬细胞释放HMGB1,与促炎因子形成正反馈[16],加速炎症反应的发展，并加重神经和血管的炎症损害。阻断HMGB1表达可减轻血管渗漏和脑水肿，从而改善神经功能。在一项研究中发现[17]:HMGB1与RAGE结合，促进半胱氨酸蛋白酶1的激活加重脑损伤，抑制两者结合，可减轻脑水肿，有效地改善脑水肿及梗死面积，这进一步认可了HMGB1或许可以作为一个治疗靶点。同时，HMGB1还和铁水平有着关系：大脑中铁水平的失调会导致功能紊乱，损害神经元，有实验证实HMGB1可以通过上调星形胶质细胞中的铁调素来充当铁死亡诱导剂，以加重局部铁激增，从而加重缺血后大脑的急性损伤[18],扩大梗死面积及加重病情的严重程度。HMGB1及其易位是神经炎症的重要生物标志物，HMGB1在活化的小胶质细胞中积极表达[19]。M1型小胶质细胞通常在感染、创伤及炎症等条件下激活进而损害神经系统。M2型小胶质细胞被认为是一种抗炎和修复的细胞类型，可促进血管生成，起到保护神经的作用。最后，HMGB1本身具有弱促炎活性，可以直接引起血脑屏障受损并增强炎症反应。

7、HMGB1与心肌梗死

心肌梗死通常指由冠状动脉阻塞导致供血减少或中断，进而引起相应的心肌发生缺血性坏死。在缺血应激的状态下，垂死细胞分泌HMGB1,激活巨噬细胞，引起无菌炎症反应。此外，不可氧化的HMGB1可以通过趋化因子受体4将炎症细胞募集到受损部位，引起心肌成纤维细胞的迁移，促进心肌梗死后的不良心脏重构。血清HMGB1水平与高敏感性CRP及心肌肌钙蛋白I呈正相关，而前者是冠状动脉事件的独立预测因子，后者为急性心肌梗死的诊断生物标志物，这证明了HMGB1在促进炎症中起着至关重要的作用。

综上所述，在心脑血管疾病中，HMGB1的炎症效应发挥着充分的作用，同时，HMGB1具有作为上述心血管疾病的共同生物标志物的潜力，可能成为这些心血管疾病的重要治疗靶点，为患者提供一个更好的预后，且HMGB1水平与脑水肿和梗死面积密切相关，并可以预测病情严重程度，故而推测HMGB1具有作为急性缺血性脑卒中诊断、预测标志物和潜在治疗靶点的可能性，然而其机制尚不清楚，所以，对HMGB1的研究仍是至关重要。

参考文献:

[1]尚文祚,柏雪玲,吴波.高迁移率族蛋白1在脑卒中中的作用机制研究进展[J].华西医学,2023,38 (5):729-733.

[2]张姗姗,王月华,杜冠华.高迁移率族蛋白B1参与神经炎症反应及其抑制剂在神经精神疾病中的应用[J].医药导报,2021,40(8):1070-1076.

[13]王力娜,刘莹,季辉,等.HMGB1/NF-κB通路在脑梗死治疗中的调控研究[J].脑与神经疾病杂志,2021,29(6):335-340.

文章来源:刘紫薇,侯丽淳.HMGB1在心脑血管系统疾病的研究进展[J].微量元素与健康研究,2024,41(06):9-11.