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血清神经丝轻链水平对帕金森病早期疼痛的诊断价值

2024-11-22 52 上传者：管理员

摘要：目的探讨血清神经丝轻链（NfL）水平对帕金森病（PD）早期疼痛的诊断价值。方法选取2022年3～8月在徐州医科大学附属医院就诊的83例PD患者作为PD组，选取同时期37例健康体检者为对照组。根据视觉模拟量表（VAS）评分，将PD组分为轻度疼痛组（A组，41例）和中重度疼痛组（B组，42例）；采用单分子阵列（Simoa）技术检测所有受试者血清NfL水平，并进行比较；采用Pearson和Spearman相关分析描述PD患者H-Y分期、PD评定量表第三部分（UPDRSⅢ）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、简明疼痛问卷（BPI）、国王PD疼痛评定量表（KPPS）评分与血清NfL水平的相关性。采用二元logistic回归分析致PD严重疼痛的影响因素；受试者工作特征（ROC）曲线用于分析血清NfL对PD早期疼痛的诊断价值。结果 B组血清NfL水平高于A组及对照组（P<0.05）;PD组血清NfL水平与年龄（r=0.295,P<0.05）、H-Y分期（r=0.503, P<0.05）、UPDRSⅢ评分（r=0.362,P<0.05）、HAMA评分（r=0.308,P<0.05）、BPI和KPPS评分（r=0.577,P<0.05;r=0.644,P<0.05）均呈正相关；血清NfL水平升高和运动症状的严重程度是PD患者严重疼痛的危险因素（OR=1.496,P<0.05;OR=1.070,P<0.05）。血清NfL诊断PD轻度疼痛的曲线下面积（AUC）为0.898，灵敏度78.57%，特异度87.80%，最佳截断值为15.32 pg/mL。结论血清NfL水平与PD疼痛的发生发展相关，是PD疼痛的重要影响因素，且为诊断PD早期疼痛提供一定的临床价值。

关键词：
NfL
PD
帕金森病
神经丝轻链
血清神经丝轻链
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帕金森病（Parkinson′s disease,PD）是全球第二大最常见的神经退行性疾病，其主要临床特征是运动迟缓、僵硬、静止性震颤和姿势不稳[1]。此外，情绪问题、睡眠困难、痴呆和疼痛等非运动症状严重扰乱了患者的生活。有研究显示PD患者遭受的非运动症状（如疼痛）的比率为40%～85%[2]。随着病情的发展，PD的疼痛症状可能占据主导地位，成为患者和照顾者经济负担的主要来源[3]。由于PD并发疼痛的患者在早期重视度不够，或仅在问及时描述，导致了临床干预的延后及不良的临床结局[4]，因此寻找易于测量的生物学指标用于疾病早期诊断是十分必要的。血清神经丝轻链（neurofilament light chain,NfL）是轴突细胞骨架的神经元特异性成分，且是一种非特异性的生物标志物，可反映神经元轴突损伤的程度，从而监测神经系统疾病的严重程度和进展[5]。正常情况下，NfL从轴突中以恒定的低水平释放。然而在轴突损伤期间，脑脊液中的NfL浓度可增加到原来水平的40倍，并以低剂量转移至外周血中[6]，这提示脑脊液中NfL水平与血液中的NfL水平存在一定的正相关关系，可用血液中的NfL水平来反映中枢神经系统受损情况。已有研究表明，PD患者NfL水平与运动症状的严重程度有关[7]。随着PD患者病情加重，疼痛等非运动症状也逐渐显露，所以可以合理推测NfL水平与PD疼痛可能相关。本研究通过对受试者血清NfL水平的检测，分析了血清NfL水平与PD疼痛的关系，并进一步探讨其与疼痛程度的关联及对PD早期疼痛的诊断价值。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年3～8月在徐州医科大学附属医院就诊的83例PD患者作为PD组，根据视觉模拟量表（visual analog scale,VAS)[8]对患者疼痛程度进行评估，将PD组分为轻度疼痛组（A组，VAS≤3分，41例）和中重度疼痛组（B组，VAS>3分，42例）。另选取同时期本院37例健康体检者作为对照组。3组研究对象一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间数据具有可比性。见表1。本研究经徐州医科大学附属医院临床试验伦理委员会批准（伦理批文号：XYFYKL073-01）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①参考《中国帕金森病诊疗指南（第四版）》[9]，由至少2名神经科医生单独诊断和评估，患者均诊断为PD；②年龄在40～80岁，病程>3年；③接受PD药物治疗超过1年且对左旋多巴类药物反应良好；④有完整的临床评估资料和血液检查结果；⑤所有参与者都书面同意出于研究目的对他们的匿名临床数据进行分析和发布。排除标准：①过去3个月内关节和肌肉受损；②电生理检查发现周围神经病变引起的疼痛；③其他疾病引起的疼痛，如癌症、关节炎、急性感染等。

表1 3组研究对象基线资料比较

1.3 方法

1.3.1 一般资料收集

根据我院电子病历系统收集患者的一般临床资料包括年龄、性别、身高、体质量、受教育年限、发病年龄、病程。

1.3.2 量表评估

①H-Y(hoehn-yahr,H-Y）分期、统一帕金森病评定量表第三部分（unified parkinson′s dis⁃ease rating scale,UPDRSⅢ）：H-Y分期[10]对PD患者病情严重程度进行评估。0级，无任何疾病症状和体征；1级，仅单侧肢体受累；1.5级，除单侧肢体受累外，还存在躯干受累症状；2级，双侧肢体均受累，但无姿势平衡障碍；2.5级，双侧肢体受累的基础上出现平衡障碍，但后拉实验可恢复；3级，平衡功能障碍，但仍有自主生活能力；4级，严重的肢体活动障碍，无外人帮助下只可缓慢行走或站立；5级，失去自主生活能力，活动受限于轮椅或卧床。UPDRSⅢ[11]用于PD患者运动功能的评估，可细分为构音、震颤、面部表情、强直、手部动作、足的灵活性、坐立后站起实验、直立姿势、冻结步态、行走步态、运动缓慢等项目，每项评分0～4分，总分为132分，评分越高代表运动障碍越严重。②汉密尔顿焦虑量表（hamilton rating scale for anxiety,HAMA):HAMA[12]用于评估PD患者焦虑情况，采用0～4分的5级评分法。评分0～7分为无焦虑，8～13分为可能有焦虑，14～20分为肯定有焦虑，21～28分为明显有焦虑，≥29分为严重有焦虑。③汉密尔顿抑郁量表（hamilton rating scale for depression,HAMD):HAMD[12]用于评估PD患者抑郁情况，得分低于8分表示正常，8～19分为轻度抑郁，20～35分为中度抑郁，>35分为重度抑郁。④简明疼痛问卷（Brief Pain Inventory,BPI）、国王帕金森病疼痛评定量表（king’s PD pain scale,KPPS):BPI为简明疼痛问卷[13]，通过患者描述过去24小时内疼痛的程度以及对感觉和功能的影响进行评分，总分在0～70之间。KPPS为国王帕金森病疼痛量表[14]，分为疼痛程度（0～3分）和疼痛频率（0～4分）两个部分，得分为每项疼痛频率和程度的乘积，总分0～168分。所有的量表测评均由经过训练的2名评定员完成，采用交谈和观察的方法，待检查结束后，2名评定员独立评分，最后取其平均分作为结果。

1.3.3 血清NfL测定

清晨采集患者肘静脉血约5mL。在采集血样的半小时内置于4℃离心机以3 000 r/min离心10 min，收集血清，分成等份，-80℃冰箱保存待进一步使用。在进行检测前，血清保存在-80°C的冷冻管中不超过2个月。采用超灵敏的单分子阵列（single molecule array,Simoa）技术在SimoaHD-X自动分析平台上测定血清NfL水平。检测试剂盒从Quan⁃terix公司购买，使用同一批次试剂，样本分为一式两份，进行随机分组编号，由不了解患者疾病状况以及样本具体信息的检验人员测定。重复测量3次，排除异常值，计算平均值作为最终值。

1.3.4 观察指标

比较3组研究对象血清NfL水平；分析血清NfL水平与PD运动症状严重程度、焦虑抑郁评分、疼痛评分等相关性；评估NfL对PD早期疼痛的诊断价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，服从正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验。不服从正态分布的计量资料用M(P25,P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，进一步两两比较采用Bonferroni检验。计数资料以百分比表示，采用χ2检验进行组间比较。服从正态分布的资料采用Pearson相关性分析，否则采用Spearman进行相关性分析。采用二元logis⁃tic回归分析致PD严重疼痛的影响因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线分析血清NfL对PD早期疼痛的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组间运动及心理量表评分比较

B组UPDRSⅢ及H-Y评分高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。B组HAMA评分高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。A、B组的HAMD评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 A与B组运动及心理量表评分比较

2.2 3组间血清NfL水平比较

B组血清NfL水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。B组血清NFL水平明显高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 各组间血清NFL水平比较

2.3 PD患者NfL水平与各临床资料的相关性

相关性分析结果显示血清NfL水平与PD患者年龄、UPDRSIII评分、H-Y评分、HAMA评分、BPI评分及KPPS评分均呈正相关（P<0.05）。见表4。

2.4 PD患者发生严重疼痛的logistic回归分析

以PD中重度疼痛是否发生为因变量（是=1，否=0），以表2-3中差异有统计学意义的指标为自变量，包括H-Y分期、UPDRSⅢ评分、HAMA评分、NfL水平（均为实测值），采用进入法进行二元logistic回归分析。结果表明，运动症状的严重程度及血清NfL水平均是PD中重度疼痛的危险因素（P<0.05）。见表5。

2.5 血清NfL对PD早期疼痛的诊断价值

ROC曲线分析显示血清NfL诊断PD轻度疼痛的曲线下面积（area under the curve,AUC）为0.898，灵敏度78.57%，特异度87.80%，最佳截断值为15.32 pg/mL。见图1。

表4 血清NfL水平与PD患者各临床资料的相关性

3、讨论

疼痛是PD患者最严重的非运动症状之一，对患者的生活质量有很大影响，甚至有时发生早于运动症状[15]。在普通人群中，慢性疼痛与抑郁的严重程度以及生活质量下降之间有明显的相关性[16]。同样在PD中，疼痛已被证实是影响身体和心理健康相关的生活质量的主要危险因素，可进一步导致患者自理能力的降低[17]。PD并发疼痛的机制尚不清楚，可能包括：①多巴胺能神经元的损伤，伤害性感受系统功能障碍[18]。②多巴胺和其他单胺类物质的调控作用[19]。③神经递质水平的下降导致患者的痛阈值和耐受性下降[19]。④中枢敏感化：对整个中枢神经系统刺激的敏感度增加[20]。目前PD早期疼痛的诊断主要依靠患者和护理人员所提供的病历及量表评价结果，存在一定的主观性、易受测试环境影响等，尚缺乏临床应用上的辅助检查手段。因此寻找易于测量的生物标志物用于PD疼痛的早期诊断至关重要。

表5 预测中重度疼痛PD的多因素logistic回归分析

图1 血清NfL诊断PD早期疼痛的ROC曲线

血清NfL作为脑白质轴突损伤的标志，当存在炎症、神经变性、创伤或血管损伤时，其释放显著增加[21]。病理条件下，过度表达的NfL可能会加重神经病理性疼痛[22]。本研究发现中重度患者血清NfL水平要显著高于轻度疼痛患者，并且与疼痛程度呈现正相关，这表明血清NfL在一定程度上可以反映PD疼痛症状的严重程度。研究显示，感觉神经损伤后，突触前初级感觉传入终末释放的谷氨酸浓度增加37倍[23]，谷氨酸可直接激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA型）和氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA型）受体，间接激活电压依赖性钙通道，导致细胞内钙离子病理性升高[24]。病理性的钙增加足以激活钙蛋白，并作用于轴突细胞骨架，导致神经细丝的分解。同时，PD疼痛患者体液中钙离子浓度的升高和多巴胺神经递质的减少相互作用，导致神经元兴奋性增加，自发电位产生增多，有时甚至出现异常的神经痛。

在本研究中，PD患者的血清NfL水平随着年龄的增长而增加。Andre等[25]研究显示，PD患者的NfL水平与年龄呈正相关，这可能与年龄相关的大脑萎缩、代谢的降低导致轴突变性以及NfL水平的升高有关。此外，相关性分析表明PD患者血清NFL水平与H-Y分期、UPDRSⅢ评分均呈正相关性，进一步证实PD患者血清NfL水平与病情严重程度相关，可在一定程度上反应疾病所处阶段。有研究将脑脊液NFL水平升高与PD患者出现更严重的运动迟缓（包括僵硬和轴性症状、姿势不稳定和步态障碍）联系在一起[26]，由于脑脊液中的NFL水平被认为是神经轴突损伤的标志，所以也反映了PD患者晚期运动障碍，以及黑质纹状体进行性变性和皮质功能缺失[27]。同样PD患者血清NfL水平与HAMA评分呈正相关，这与Yin等[28]研究结果相似，PD患者大脑的杏仁核等区域通常都显示出退化，这与焦虑相关的皮质变性及NfL水平升高有关。

本研究表明血清NfL为PD中重度疼痛的危险因素。有研究表明在其他神经退行性疾病（路易体痴呆、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）和额颞部痴呆）中发现具有较高水平的NfL[29]。在AD患者中，低Aβ-42和高T-tau水平与高血浆NfL水平有关，其中β错误折叠和NfL可能是重要的早期AD风险指标，因为它们具有预测临床AD风险的能力[30]。因此，血清NfL可能不是PD的特异性风险因素，其与神经退行性疾病有关疼痛的联系有待更多的研究。通过绘制ROC曲线，确定了血清NfL预测PD早期疼痛的最佳截断值为15.32 pg/mL。考虑到超灵敏Simoa分析的价格和可应用性，无论是在普通医疗诊所还是在专业医疗机构，用于PD诊断的血清生物标志物试剂盒正越来越多地投入临床使用[31]，本研究为此提供了良好的临床基础；其次本研究的优点在于通过使用超灵敏的Simoa技术对超低数量的PD相关蛋白进行定量分析，从而将轻度疼痛患者与中重度疼痛患者区分开来。

综上，本研究将血清NfL与PD疼痛相联系起来，中重度疼痛症状的PD患者血清NfL水平明显高于轻度疼痛症状的患者，且与疼痛程度呈正相关。通过二元逻辑回归分析，确定了NfL可作为PD中重度疼痛的临床危险因素，且对PD早期疼痛提供了临床诊断价值。不过，也有一些不足：由于这是一项横断面研究，因此无法完整跟踪这些指标随时间的变化；研究中很难控制研究对象的样本质量，特别是对于量表的评估和血样的测定，导致一定程度上研究样本的缺失；在使用量表评分作为评估疼痛严重程度标准的同时，可能会由于主观影响而导致偏倚的结果。在后续工作中将扩大样本量进一步证实该研究结论，深层次探究NfL在PD疼痛中的作用机制。

参考文献:

[9]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第四版)[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.

[13]吕科,王婷婷,姜猛.骨质疏松性椎体骨折患者腰背痛的神经病理成分特征[J].颈腰痛杂志,2024,45(3):484-487.

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[19]汤琳琳,尤浩军,雷静.帕金森病的病理性痛机制与治疗进展[J].生理学报,2023,75(4):595-603.

基金资助:江苏省高校重点实验室开放课题基金项目(编号:XZSYSKF2020010);

文章来源:李举,崔桂云,陈浩,等.血清神经丝轻链水平对帕金森病早期疼痛的诊断价值[J].安徽医学,2024,45(11):1376-1380.