帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一种常见的神经退行性疾病，其发病率和患病率随着年龄增长呈逐年升高趋势。从1990—2016年，中国PD患者的增长率是全球平均水平的5倍。2016年全球疾病负担研究报告显示，中国PD患者人数约占全球PD总人数的23%[1]。我国的研究显示65岁及以上人群的PD患病率高达1.7%[2]。PD的病理生理学特征为异常的α-突触核蛋白在身体各个部位(如黑质、大脑皮质、迷走神经背核、交感神经节和肌间神经丛)聚集，引起线粒体、溶酶体或囊泡转运功能障碍、神经炎症等，这些复杂机制相互作用导致多巴胺能神经元的加速死亡[3]。越来越多的证据表明脑-肠轴在PD的发生和发展中起重要作用，研究认为α-突触核蛋白的错误折叠可能起始于肠道，并通过迷走神经传导到下脑干，最终到达中脑，而肠道微生态、小胶质细胞、免疫系统相互作用，促进了促炎状态的发生、上皮屏障的破坏及α-突触核蛋白的错误折叠，参与了PD初始非运动症状的神经炎症过程[4]。研究发现，消化道症状和肠道微生态失调出现在PD运动症状之前，提示胃肠功能障碍在PD病因中发挥一定作用[5]。

PD典型的运动症状包括静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵直等，而80%以上的PD患者存在认知、自主神经、感觉障碍等非运动症状，其中胃肠功能障碍最常见，我国的研究数据表明便秘在PD患者胃肠道症状中发生率最高(约为42%)[6]。便秘的传统治疗包括改变饮食生活方式、摄入膳食纤维、缓泻剂、益生菌等。益生菌制剂的补充可以降低肠道内pH值，增加肠道蠕动，缩短结肠传输时间，从而改变便秘症状。但补充益生菌制剂对改善PD相关便秘的研究尚不多，本研究对这一问题进行系统评价，深入了解益生菌制剂对PD相关便秘的有效性，为临床治疗提供更多的循证证据。

1、资料与方法

1.1 检索策略

根据PRISMA原则对已发表的文献进行检索，检索库包括PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Clinical Trials、Google Scholar、中国知网(CNKI)、维普(VIP)及万方(WanFang)数据库。检索词，英文以“probiotics”或“probiotic”、“constipation”、“Parkinson Disease”或“Parkinson's Disease”或“Parkinson”,中文以“益生菌”、“便秘”、“帕金森”为关键词或主题词进行检索。检索时间均从建库至2023年9月。

1.2 纳入标准

研究类型：随机对照试验(RCTs)。

研究对象：临床诊断为PD相关便秘的患者，其中PD符合英国帕金森学会脑库临床诊断标准[7]或2015年国际帕金森和运动障碍学会MDS-PD(Movement Disorder Society Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease)标准的特发性PD[8]。便秘符合功能性便秘罗马Ⅲ[9]或罗马Ⅳ标准[10]。

干预措施：观察组：原PD治疗药物基础上应用益生菌，对益生菌种类、剂量、给药方式无明确要求。对照组：维持原PD治疗药物或加用安慰剂。

观察指标：①便秘相关症状指标：包括排便频率、粪便性状、排便费力感、肛门直肠堵塞感、排便不尽感、泻药使用频率、便秘症状总体评价；②便秘相关生活质量(PAC-QOL);③胃肠传输时间(GTT);④菌群改变；⑤PD其他症状。

1.3 排除标准

①观察性研究、实验研究、阶段研究、病例报告、综述、摘要、会议论文；②非高质量的RCTs或无本研究观察指标；③动物或细胞等基础研究。

1.4 数据提取及文献质量评价

根据纳入与排除标准，由2名独立的研究人员进行文献检索、筛选和资料提取，然后交叉核对。如存在差异，由第3名研究人员重新筛选阅读。最终将纳入的RCTs进行荟萃分析，制作文献检索与筛选流程图。

RCTs偏倚的评估基于以下6个维度进行：随机序列生成(选择性偏倚)、分配隐藏(选择性偏倚)、实施试验者与受试者双盲(实施偏倚)、研究结局盲法评价(测量偏倚)、结局资料不完整(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)及其他偏倚。每个维度被划分为具有高、低或不确定的风险。2名研究人员独立评估偏倚风险。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.3软件对纳入文献进行meta分析。二分类变量资料以比值比(OR)为效应指标，连续性变量资料以标准均数差(SMD)±标准差(SD)为效应指标。对纳入的研究结果进行异质性检验分析。当报告的RCTs异质性较低时(I2≤50%),使用固定效应模型；当报告的RCTs结果异质性较高时(I2>50%),则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，使用随机效应模型。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只进行描述性分析。meta分析的检验水准设定以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 纳入研究概况

按照检索词从数据库中初检共获得107篇文献，排除重复后保留60篇文献，其中42篇在阅读标题和摘要后因不符合研究要求被排除。对18篇文献进行了全文阅读及评估，最终纳入7篇RCTs进行定性和定量荟萃分析，文献筛选流程图见图1[11,12,13,14,15,16,17]。

2.2 RCTs偏倚评估

图2～3显示了纳入的7项RCTs的偏倚风险评估概况。其中2项研究[11,12]仅提到随机分配但没有详细描述随机分配研究对象的方法和实施策略；1项研究[13]有大量随访者丢失，即安慰剂组11例失访，失访偏倚风险较高。

图1 文献检索及筛选流程图  

图2 偏倚风险图   

图3 偏倚风险总结图   

2.3 纳入研究基本特征

纳入的7项RCTs分别来自中国(4项)、马来西亚(2项)和意大利(1项),发表年限2016～2023年，共纳入536例PD相关便秘患者。观察组和对照组一般资料(年龄、性别等)差异均无统计学意义，基线资料一致，具有可比性。观察组在PD治疗药物同时加益生菌治疗，对照组在PD治疗药物同时加用安慰剂或维持原PD治疗药物，2组疗程和观察指标相同。见表1。

2.4 meta分析结果

2.4.1 便秘相关症状指标

7项RCTs[11,12,13,14,15,16,17]均涉及益生菌对PD患者排便频率的影响，以干预后每周排便次数减去干预前每周排便次数来评价排便频率的改变。结果显示：补充益生菌后PD患者排便次数增加明显高于对照组，差异有统计学意义(SMD=1.03,95%CI:0.58～1.48,P<0.000 01,I2=79%)。见图4。因其异质性较高，对其进行敏感性分析。结果显示剔除任意一条文献后排便频率差异仍有统计学意义，提示益生菌引起排便频率改变的结果较为稳定。见图5。

粪便性状用布里斯托大便分类法(Bristol stool scale, BSS)来评价。6项RCTs[11,12,13,14,15,17]涉及粪便性状改变，其中Ibrahim等[15]研究为计数指标，非连续性数据，与其他研究数据类型不同；Tan等[17]研究只有基线数据；均无法纳入分析。纳入分析的4项研究发现，益生菌组和对照组比较，可以显著改善PD便秘患者粪便性状，提高BSS评分(SMD=0.49,95%CI:0.31～0.67,P<0.000 01,I2=0)。见图6。

2项RCT[12,15]研究观察指标中涉及排便费力程度的改善，Du等[12]发现益生菌可显著改善排便费力程度(1.00 ± 0.80 vs 0.00 ± 0.30,P<0.001);Ibrahim等[15]中补充益生菌后排便费力者占比2组间差异无统计学意义(72.7% vs 80.8%,P=0.08),而益生菌对排便不尽感(50% vs 61.5%,P=0.26)、肛门直肠堵塞感(54.5% vs 42.3%,P=0.448)亦无明显改善作用。便秘症状总体评价用PAC-SYM评分，Du等[12]研究发现益生菌可以显著提高PAC-SYM评分[(4.09 ± 6.31)分vs(-1.83 ±4.14)分，P<0.001]。

3项研究[13,14,15]涉及口服泻药使用频率，其中Ibrahim等[15]涉及百分比，非定量指标，无法纳入分析。纳入的2项研究结果表明；益生菌组与对照组比较，可以显著降低口服泻药使用频率(SMD=-0.63,95%CI:-1.09～-0.17,P=0.007,I2=0)。见图7。

2.4.2 PAC-QOL

共有5项研究[11,12,13,16,17]涉及PAC-QOL,Tan等[17]未将PAC-QOL纳入研究终点,无法分析。纳入分析的4项研究结果发现，补充益生菌可显著改善PD患者PAC-QOL(SMD=-12.54,95%CI:-15.21～-9.86,P<0.000 01,I2=0)。见图8。

表1 纳入RCTs研究的基本特征

图4 排便频率   

图5 排便频率的敏感性分析   

图6 粪便性状   

图7 口服泻药使用频率   

图8 PAC-QOL   

2.4.3 GTT

仅有1项研究[15]观察了干预前后GTT的变化,益生菌组GTT平均缩短(58.04±59.04)h, 显著高于对照组[(20.73± 60.48) h](SMD=37.32,95%CI:4.0～70.63,未校正P=0.028)。

2.4.4 肠道菌群及代谢产物改变

3项研究[11,12,13]对干预前后肠道菌群或代谢产物的变化进行了分析。Du等[12]发现多菌株益生菌治疗12周后粪便中g_Christensenella_sp._Marseille-P2437显著升高。Sun等[11]研究提示Probio-M8治疗后粪便中动物双歧杆菌、瘤胃球菌和毛螺菌在种水平显著升高，同时Probio-M8增加了参与色氨酸降解、γ-氨基丁酸、短链脂肪酸和次级胆汁酸合成的菌种。然而Yang等[13]未发现干酪乳杆菌对粪便肠道菌群和代谢产物有显著改变。

2.4.5 PD其他症状

PD运动症状采用PD评定量表(UPDRS-Ⅲ)评估，纳入分析的4项研究[11,13,15,16]未发现益生菌组与对照组UPDRS-Ⅲ差异有统计学意义(SMD=-0.93,95%CI:-1.94～0.07,P=0.07,I2=35%)。见图9。

图9 UPDRS-Ⅲ

PD非运动症状中有3项研究[11,13,16]观察了益生菌干预前后焦虑抑郁评分变化，结果均发现益生菌组汉密尔顿焦虑(HAMA)和抑郁(HAMD)评分明显改善(P<0.05)。

3、讨论

本研究纳入了7项益生菌治疗PD相关便秘的RCTs, 共536例患者，是关于益生菌治疗PD相关便秘疗效的样本量较大的系统性分析。本meta分析发现，益生菌可以改善PD患者便秘相关症状，包括增加排便次数、改善粪便性状、减少口服泻药使用频率，并提高PAC-QOL。此外，益生菌可以显著改善PD患者的焦虑抑郁情绪，但对运动症状无影响。

益生菌治疗便秘的可能机制包括：①益生菌通过影响脑肠轴，增加神经递质释放：肠道微生物群拥有调控色氨酸代谢的酶，可产生犬尿氨素、5-羟色胺或吲哚衍生物，通过影响5-羟色胺前体——色氨酸，进而影响大脑中的5-羟色胺[18]。肠道微生物群和大脑之间通过迷走神经、色氨酸代谢产物和微生物产物[如短链脂肪酸(SCFA)或肽聚糖]相互联系。因此，益生菌有助于调节肠神经系统(ENS)和中枢神经系统(CNS)功能以促进肠道运动[19]。②益生菌通过调节TLRs影响炎症与免疫从而影响肠道运动[20]。③细菌的直接刺激作用：肠道微生物群产生的趋化肽，如N-甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酸-苯丙氨酸(N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine, FMLP),可刺激ENS和主要传入神经[21];SCFA也会影响肠道收缩性，大鼠体外实验发现SCFA诱导中段和远段结肠出现浓度依赖性收缩，且肠道微生物产生SCFA水平可调节结肠肌间神经丛中Ffar3表达的节律[22,23];而且细菌内毒素也会通过调节ENS和肠道平滑肌收缩导致肠道运动障碍。因此补充益生菌可能改善便秘的症状，本研究亦发现PD便秘患者补充益生菌后排便频率和粪便性状均得到明显改善，肠道有益菌及相关代谢产物亦明显增加。

研究发现，肠道微生物群组成的变化可能与PD的不同临床表型有关，补充益生菌和粪便微生物群移植，可恢复肠道微生态失调，减轻炎症，并调节临床PD表型[5]。但本研究并未发现补充益生菌后对PD运动症状的改善作用。此外越来越多的数据表明，益生菌是治疗精神障碍和神经发育障碍的一种尝试，可以有效缓解抑郁情绪[24]。本研究的结果也显示益生菌可以显著改善PD非运动症状中的焦虑抑郁情绪，为益生菌改善PD非运动症状治疗方面提供更多的临床数据支持。

重建肠道微环境是补充益生菌或粪便微生物群移植的最终目标，因此需明确微环境的重要组成成分与结构。研究显示不同年龄组功能性便秘患者在肠道菌群数量、结构组成上差异有统计学意义[25]。另外现有研究已证明功能性便秘患者肠道菌群组成与病情存在相关关系，如双歧杆菌、乳酸菌数量与每周完全自发排便次数呈负相关，肠球菌、肠杆菌数量与每周完全自发排便次数呈正相关[26]。明确功能性便秘患者肠道菌群的变化特点，是精准化治疗的前提。不同菌株治疗效果间的差异，需要更多研究进一步明确。

本研究的局限性在于纳入文献数量偏少，部分RCT研究的样本量较小，益生菌对于便秘相关症状(排便费力感、排便不尽感、肛门直肠堵塞感)以及对肠道动力改变(GTT)的数据支持不够充分，还需要开展更多大样本、高质量的RCTs, 以及探索粪便微生物群移植对PD相关便秘患者肠道菌群及代谢产物的影响，为临床应用提供更高质量的循证依据。

4、结论

综上所述，补充益生菌制剂可有效改善PD患者的便秘相关症状，增加排便频率，改善粪便性状，减少泻剂使用等，并可改善PAC-QOL及PD相关焦虑抑郁。但受纳入研究数量、样本量等限制，需要更多高质量、大样本、不同益生菌制剂研究为PD便秘诊治提供新思路。

参考文献:

[6]李晓青,王含,孙晓红,等.帕金森病消化道症状特征分析[J]中华神经科杂志,2021,54(9):928-934.

[10]方秀才,侯晓华译罗马IV:功能性周肠病肠-脑互动异常[M].北京:科学出版社,2016:1134.

[16]孙树楠,李芳乳双歧杆菌对改善帕金森病患者的焦虑和抑郁症状的作用[J]沈阳药科大学学报,2020,37(4):344-349.

[25]肖岑昕,黄恒青,柯晓,等.粪菌移植在功能性便秘中的应用进展[J]中国中西医结合消化杂志, 2022,30(3):239-243.

[26]刘友迎,龚国忠,代莉,等功能性便秘患者肠道菌群与病情的关系分析[J]中国中西医结合消化杂志,2021,29(8):580-58

基金资助:国家自然科学基金面上项目(No:81970476);北京协和医院中央高水平医院临床科研专项专科提升计划(No:2022-PUMCH-B-018);北京协和医院中央高水平医院临床科研专项重点培育计划(No:2022-PUMCH-C-055);

文章来源:邢冠群,胡耀文,王含等.益生菌制剂治疗帕金森病相关便秘有效性的meta分析[J].中国中西医结合消化杂志,2023,31(12):928-933.