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妊娠期糖尿病及子痫前期的微生态变化

2025-04-29 35 上传者：管理员

摘要：妊娠期的孕妇机体会发生体重增加、雌激素和孕酮上升、免疫系统的改变等相应的变化，从而导致人体微生态发生一系列改变。菌群与宿主免疫系统的共同作用会导致疾病的发生发展，可能与妊娠期糖尿病(GDM)、子痫前期(PE)等一系列的妊娠期并发症有关。本文结合近年研究阐述GDM、PE与口腔、肠道、阴道微生态变化的相关性。

关键词：
免疫功能
妊娠期糖尿病
子痫前期
微生态
牙周炎
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微生物群落分布在人体的不同部位,如口腔､肠道､阴道､呼吸道等,微生物群与宿主处于共生状态｡不同的环境条件(营养､温度､湿度､pH等)会影响微生物群的生长和繁殖,微生物群在相对平衡的状态下有助于宿主免疫功能的调节,而微生态失衡时会造成身体功能的失调,导致疾病的发生,其发病机制可能与宿主免疫反应的调控以及慢性炎症的发生有关[1]｡口腔微生态失衡会导致牙周炎､龋齿等口腔疾病的发生;肠道微生态失调在代谢综合征中起着致病作用[2];阴道微生物群失衡也会引发细菌性阴道炎等疾病[3]｡值得一提的是,牙周致病菌已证实与全身多个系统性疾病密切相关,同时菌群也可通过影响宿主免疫系统和炎症反应作用于全身[3,4⁃5]｡

妊娠期是女性特殊的生理时期,机体会出现一系列生理变化,例如体重增加､雌激素和孕酮的上涨､新陈代谢以及免疫系统的变化等[6]｡孕激素的水平显著上升,可以影响菌群的组成和数目｡而孕妇的新陈代谢､营养需求､口腔卫生习惯的改变和晨吐均会改变口腔､肠道环境从而影响微生物的生长及组成｡同时,支持胎儿生长和发育的免疫系统也会随之改变,孕妇机体的生理变化都会引起微生态的变化,从而影响母体及胎儿的健康,因此孕妇微生态的研究具有重要意义[7]｡近些年随着微生态概念的出现和分子技术的发展,特别是高通量测序技术的兴起,极大地增加了对微生物的检测范围,扩充了已知物种的数量,增加了对与妊娠相关的细菌群落的理解[8]｡妊娠并发症是指孕妇妊娠状态的特定疾病,其中妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmel⁃litus,GDM)及子痫前期(preeclampsia,PE)是患病率较高且对母体及胎儿影响较大的疾病｡相较于健康孕妇人群,患有GDM及PE的孕妇口腔､肠道､阴道的微生物群具有特异性｡本文将总结测序技术用于患有GDM及PE孕妇中的研究,阐述口腔､肠道､阴道微生态的变化,探讨GDM及PE与微生态之间的关系｡

1、GDM微生态的变化

GDM是妊娠期间发病或首次发现的不同严重程度的葡萄糖不耐受[9]｡GDM及牙周炎都被证实均与不良妊娠结局相关[10];同时GDM及牙周炎均具有全身性炎症的共同特征[11]｡

1.1GDM孕妇的口腔微生态特点

有研究表明,孕晚期GDM孕妇的口腔菌群α⁃多样性､β⁃多样性降低,月形单胞菌属和双歧杆菌增多,梭杆菌和纤毛菌减少[11⁃12]｡牙周炎组和GDM组Shannon指数高于健康对照组;GDM+牙周炎组α⁃多样性指数低于牙周炎组;GDM+牙周炎组共有的口腔总基因序列分类单元(operationaltaxonomicunits,OTU)相较于健康组､牙周炎组､GDM组的数量和比例最少,证明牙周炎和GDM对口腔微生物群的影响是较独立的[13]｡牙龈卟啉单胞菌是研究广泛且证据充足的重要牙周致病菌之一,研究发现它与牙周炎孕妇血清中高水平炎症介质相关,从而促进GDM的发展[14]｡

GDM孕妇的口腔微生物群OTU丰富度､Shannon指数和Pielou指数在孕晚期及产后均下降,显示物种分布不均匀,多样性下降,这种变化可能与妊娠期间免疫系统的生理变化有关[12]｡GDM孕妇的口腔微生态有着显著的特异性,提示妊娠期口腔微生态的变化可能是导致GDM发生的原因之一,因此口腔菌群的变化对提示GDM的发生具有一定意义｡

1.2GDM孕妇的肠道微生态特点

研究发现GDM孕妇的肠道菌群与健康人群显著不同[15]｡GDM孕妇的肠道菌群多样性低于健康孕妇,显示出与菌群失调相关的菌属[16]｡拟杆菌门､变形菌门､厚壁菌门､放线菌门等与炎症､肥胖､葡萄糖不耐受相关的细菌与GDM呈正相关;产生丁酸盐的双歧杆菌和粪杆菌与GDM呈负相关[17]｡GDM孕妇肠道菌群中毛螺菌科中的经黏液真杆菌属和副拟杆菌属的相对丰度显著高于健康组孕妇,GDM组双歧杆菌的相对丰度均低于健康组[18]｡近期研究提出棒状杆菌目､诺卡菌科､脱硫弧菌科､红球菌属和拟杆菌门可能是GDM的生物标志物,可提示GDM疾病的发生[19]｡以上研究共同提示了肠道拟杆菌门与GDM的发生显著相关｡同时,患有GDM及牙周炎可影响孕妇肠道微生物的群落结构,肠道微生物丰富度会显著下降[13]｡

16SrRNA测序技术发现GDM孕妇的肠道中罗氏菌属､放线菌属､双歧杆菌属及毛螺菌属明显减少,而肠杆菌属和韦荣球菌属则增多[20]｡研究发现GDM孕妇的肠道微生物毛螺旋科和肠杆菌科参与碳水化合物和氨基酸的代谢[15],同时,细菌引起的肠道微生物群紊乱可能介导GDM的发生[10,15]｡血糖正常孕妇的肠道微生物群有较高丰度的普雷沃氏菌､梭杆菌和萨特氏菌;真菌属毛霉菌在健康孕妇中显著富集,而念珠菌在GDM孕妇显著富集[21]｡

研究发现肠道菌群的丰度与血糖变化相关,妊娠晚期患有GDM的孕妇的肠道菌群可参与孕妇血糖水平的调节[17]｡有益的､共生的肠道微生物与GDM的发生呈反向关系,机会性致病菌与发生GDM的高风险有关,并与口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTT)的葡萄糖水平呈正相关[20]｡GDM孕妇肠道内有厌氧菌与空腹血糖呈负相关[21],如阿尔塔米拉金色单胞菌､科萨克氏菌等病原体与空腹血糖水平显著正相关[22]｡同时,相较于健康孕妇,GDM孕妇的肠道菌群α⁃多样性较低[11,22⁃23],β⁃多样性差异有统计学意义[11,23],厚壁菌门的7个菌属和放线菌门的2个菌属显著减少,4个拟杆菌门菌属显著增加[24]｡

孕妇肠道菌群紊乱､代谢功能的改变可能会促进GDM的发生发展｡同时,GDM对肠道菌群也有影响,且菌群丰度与血糖变化相关｡GDM孕妇的肠道微生物多样性降低,拟杆菌门､厚壁菌门的相对丰度较高,双歧杆菌属的丰度较低[15]｡OGTT的血糖水平与部分机会致病菌如葡萄球菌的丰度呈正相关[20]｡

1.3GDM孕妇的阴道微生态特点

妊娠结局正常的健康孕妇的中孕期羊水中未发现微生物[25];但有研究发现阴道生态失调与GDM的发生和不良妊娠结局均显著相关[26]｡胎盘的发育,胎盘细菌的植入,母体妊娠期的改变都是胎儿和母体相互作用的复杂过程,虽然阴道距离胎盘最近,但研究发现胎盘微生物群的来源不是阴道,而是口腔和肠道,胎盘中的微生物失调也与不良妊娠结局相关[27]｡

同时,GDM孕妇发生先兆子痫､剖腹产和肩难产的风险会增大,因此在临床中应该加强对GDM孕妇的管理,从而控制疾病的发生发展,减少相关妊娠并发症的发生｡

2、PE微生态的变化

PE是一种多系统进行性疾病,是妊娠期最严重的疾病之一,不仅危及孕妇生命,而且,先兆子痫也与早产､新生儿发病率和围产期死亡率有显著相关性[28]｡

2.1PE孕妇口腔微生态的变化

研究发现PE发生与牙周病相关,其风险比为2.20;孕妇患有牙周病并伴有GDM,发生先兆子痫的风险增高,风险比为18.79[22]｡牙周炎是菌斑为始动因子的慢性炎症性疾病,而患有PE的孕妇口腔菌群也会发生一些变化｡Altemani等[29]通过16SrRNA测序技术发现,与血压正常的孕妇相比,患有PE的孕妇口腔硝酸盐还原菌,如韦荣氏球菌属和普雷沃氏菌的丰度都有所降低,而韦荣氏球菌属丰度与产妇血压呈负相关｡

2.2PE孕妇肠道微生态的变化

近年的研究发现,PE孕妇肠道菌群中经黏液真杆菌属､保罗詹森菌属､瘤胃球菌属､柯林斯氏菌富集[30]｡相较于健康组孕妇,PE组孕妇的博斯氏菌､埃希氏杆菌属､葡萄球菌､肠球菌显著增加,而鞘氨醇属､微杆菌属､假单胞菌属､双歧杆菌属和乳杆菌属显著减少[23]｡16SrRNA测序发现PE组的肠道微生物与健康组显著不同,PE组的α⁃多样性指数､Chao1指数､OUT显著降低;相较于健康组孕妇,孕妇PE组梭杆菌属显著富集,有益菌属如毛螺菌属､阿克曼菌属､粪杆菌属丰度显著降低[5]｡Jin等[31]发现相较于健康孕妇,PE组孕妇Shannon指数､Simpson指数､Pielou指数均显著降低,PE组变形菌门､放线菌门丰度较高,疣微菌门丰度较低;利用随机森林算法建立由肠道细菌组成的PE诊断预测模型,可以仅根据阿克曼菌属和颤螺菌属的丰度区分PE孕妇和健康孕妇,准确率可达89.7%｡以上研究均论证了肠道微生态失调可能参与了PE的发生｡

2.3PE孕妇阴道微生态的变化

妊娠期孕妇的血压升高,会引发阴道菌群的变化,对胎儿造成不良影响,导致妊娠不良结局的发生｡Lin等[32]发现严重PE女性阴道微生物群落中普雷沃氏菌的相对丰度较高,细菌富集可能参与了PE的发病机制,而这种富集受身高质量指数的严格调控｡PE组阴道微生物组成与健康组差异有统计学意义,与健康组相比,PE组卷曲乳杆菌的丰度较低,而加德纳杆菌的丰度较高,阴道微生物群的特征可能有助于识别PE高风险个体[33]｡

3、讨论

妊娠期女性微生态的变化同全身各种疾病相关,一些菌群如口腔菌群中牙龈卟啉单胞菌增多有助于识别GDM易患病个体､口腔菌群中韦荣氏球菌属增多可能有助于识别PE易患病个体｡同时,微生态失调可能会导致GDM､PE的发生,但具体的致病机制还尚不清楚,口腔菌群的复杂性､个体的差异性,可能导致部分研究之间结论的相互矛盾,仍需进一步的研究证明｡此外,积极治疗GDM､PE,对孕妇及胎儿的健康也具有重大意义｡

基金资助:国家自然科学青年基金(81600875);

文章来源:叶亭邑,叶畅畅,吴亚菲.妊娠期糖尿病及子痫前期的微生态变化[J].口腔生物医学,2025,16(02):117-120.