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尿及血清联合应用在妊娠期糖尿病早期肾损害诊断中的价值

2021-10-06 81 上传者：管理员

摘要：目的探讨尿液微量白蛋白(m-ALB)、尿β2微球蛋白(β2-MG)及血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys-C)联合应用在妊娠期糖尿病(GDM)早期肾损害诊断中的价值。方法选取2019年1月-2020年6月该院收治的GDM且存在早期肾损害的54例孕妇作为肾损害组,选取同期收治的GDM但无早期肾损害的102例孕妇作为GDM组,选取同期146例正常妊娠孕妇作为对照组。详细记录患者临床资料及尿m-ALB、尿β2-MG、血清Cys-C等实验室指标。比较3组孕妇的临床差异,采用多因素Logistic回归分析影响出现早期肾损害的危险因素,并分析有关指标的诊断评估价值。结果3组孕妇空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);两两比较:肾损害组FPG、HbA1c、尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平高于GDM组与对照组(P<0.05);肾损害组与GDM组FPG、HbA1c高于对照组(P<0.05)。多因素回归结果显示,FPG、HbA1c及血清Cys-C水平升高是GDM早期肾损害发生的影响因素(P<0.05,OR>1)。经ROC分析可知:FPG、HbA1c、尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平的ROC-AUC分别为0.843(0.787～0.899)、0.789(0.729～0.848)、0.991(0.983～0.999)、0.735(0.656～0.814)、0.522(0.428-0.615);尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平联合应用预测评估价值:AUC为0.829(0.763～0.895)。结论尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平与GDM早期肾损害有密切相关性,三者与早期肾损害呈正相关,且三者联合应用对早期肾损害有较好的诊断价值。

关键词：
β2微球蛋白
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C
妊娠期糖尿病
尿液微量白蛋白
早期肾损害
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临床上妊娠期糖尿病(GDM)是孕妇常见的妊娠期并发症之一，我国目前GDM的发生率约为1.0%～5.0%,但近年来有逐年上升的趋势[1]。由于GDM患者的特殊性，更容易出现胰岛素抵抗，因此并发肾损害的风险更高。临床上糖尿病肾病分为五期，其中Ⅲ期为早期肾损害期，临床能早期发现的肾损害期亦为此期，在该期给予积极治疗可能一定程度的逆转肾损害[2]。因此寻找早期诊断GDM肾损害的指标有重要临床意义。临床上肾损害主要为肾小球基膜通透性增加，进而尿蛋白增加，而尿液微量白蛋白(m-ALB)为肾损害的早期预警[3]。β2微球蛋白(β2-MG)是一种内源性低分子量蛋白，机体β2-MG水平的平衡主要依靠肾小管的重吸收功能，肾小管功能障碍早期尿β2-MG即可升高[4]。血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys-C)是一种碱性非糖化蛋白质，由于其不受电荷屏障等影响，可自由通过肾小球，因此在肾损害早期即可反映肾小球滤过率(GFR)变化[5]。为此本研究探讨尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C与GDM早期肾损害的相关性，并分析其诊断价值。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2019年1月-2020年6月本院收治的GDM且存在早期肾损害的54例孕妇作为肾损害组，年龄20～40岁，平均(29.22±5.11)岁；孕周36～41周，平均孕周(38.31±1.01)周；选取同期收治的GDM但无早期肾损害的102例孕妇作为GDM组，年龄21～40岁，平均(29.88±4.78)岁；孕周36～41周，平均孕周(38.39±0.98)周；选取同期146例正常妊娠孕妇作为对照组，年龄20～40岁，平均(28.49±4.30)岁；孕周36～41周，平均孕周(38.65±1.12)周。

纳入标准：单胎妊娠；妊娠达34周且均正常分娩的初产妇或经产妇；肾损害组与GDM组孕妇既往存在或妊娠期确诊为糖尿病[6];肾损害组早期糖尿病肾病符合[7]:存在持续性蛋白尿，尿白蛋白排泄率(UAER)为20～200μg/min;排除其他引起尿蛋白的原因，可伴有糖尿病视网膜病变等其他糖尿病的并发症；临床资料完整。

排除标准：双胎或多胎妊娠者；孕前及孕早期已存在肾损害者；孕早、中期非医源性终止妊娠者；精神异常或认知障碍者；合并其他可能影响肾功能疾病者；合并尿路感染、肾盂积水、发热及破水等；资料不完整者。

1.2方法

①本研究为回顾性研究，所有孕妇孕期均规律产检，且血尿常规，肝肾功能、血糖、血脂、糖耐量试验及体质量、血压管理，胎儿生长、发育良好，宫内情况稳定。②详细记录所有受试者基本信息：年龄、孕前体质指数(BMI)、孕周、孕次、产次、糖尿病诊断孕期等。③纳入本研究后第2天清晨空腹抽取静脉血2ml,采用免疫比浊法检测血清Cys-C水平(试剂购自武汉生之源生物科技有限公司);留取清晨中段尿液，采用免疫比浊法检测尿m-ALB、尿β2-MG水平(试剂购自宁波美康生物科技有限公司);同时记录空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)等其他实验室指标(全自动生化分析仪)。

1.3统计学分析

采用SPSS23.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料数据均通过正态性检验，以(x¯±s)描述。3组间的比较为成组t检验或校正t检验。计数资料以[例(%)]描述，组间比较为χ2检验或校正χ2检验。影响因素的综合分析为多因素非条件Logistic回归，采用逐步后退法进行变量的选择和剔除。预测评估价值分析为接收者工作特征曲线(ROC)分析，多指标联合应用为LogP虚拟理论模式。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.13组临床资料比较

3组年龄、孕产次等资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.23组实验室指标比较

整体比较：3组间FPG、HbA1c、尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平比较，差异有统计学意义(P<0.05);两两比较：肾损害组FPG、HbA1c、尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平高于GDM组与对照组(P<0.05);肾损害组与GDM组FPG、HbA1c高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3GDM早期肾损害的多因素Logistic回归分析

各指标均参考中值进行分段(分层),转化成两分类变量，以提高统计效率并使回归结果清晰。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10,α入选=0.05。回归结果显示，FPG、HbA1c及血清Cys-C水平升高是GDM早期肾损害发生的影响因素(P<0.05,OR>1)。见表3。

2.4不同指标对GDM早期肾损害的诊断价值

①各指标的单独应用：经ROC分析知：FPG、HbA1c、尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平的ROC-AUC分别为0.991(0.983～0.999)、0.735(0.656～0.814)、0.522(0.428～0.615)。②三指标的联合应用：采用SPSS软件的联合应用ROC理论模式：尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平联合应用预测评估价值：AUC为0.829(0.763～0.895)。见表4、图1、图2。

3、讨论

临床上妊娠可引起机体糖脂代谢异常并分泌多种细胞因子，影响胰岛素的正常功能，产生“胰岛素抵抗”,导致GDM的发生[8]。此外，孕早中期空腹血糖较正常降低约10.0%,孕中晚期机体对胰岛素的敏感性亦呈逐渐降低趋势，因此胰岛素代偿性分泌不足同样可增加GDM的发生风险[9]。研究[10]发现，肾损害不仅是糖尿病的常见并发症之一，同样是GDM患者的主要微血管病变之一，由于肾损害隐匿，如果不能早期发现，及早给予控制，不仅影响继续妊娠，且可能对孕妇造成严重不良后果。

本研究结果发现，肾损害组FPG、HbA1c、尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平高于GDM组与对照组；肾损害组与GDM组FPG、HbA1c高于对照组；三者间BUN及Scr比较，差异无统计学意义(P>0.05)。提示日常血糖控制不佳与GDM早期肾损害的出现密切相关。分析认为GDM早期肾损害为持续微量蛋白尿阶段，处于该期的患者仅有肾脏高灌注高滤过状态及持续的微量蛋白尿[11,12],BUN及Scr等肾功能尚未受到损害，临床检验不会发现异常。但肾功能未受损不代表肾脏未受损，尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平升高与肾脏早期损害密切相关。鲁琳琳等[13]研究发现，GDM组m-ALB、尿微量蛋白及血清Cys-C均高于正常妊娠组和未孕组，提示GDM患者更容易出现肾损害。但该研究未将GDM组是否出现肾损害进行分组研究。

为了解GDM早期出现肾损害的影响因素，本研究将上述有差异的因素行多因素分析发现，FPG、HbA1c及血清Cys-C水平升高是GDM早期肾损害发生的影响因素。提示GDM患者是否出现早期肾损害与血糖水平明显相关。本研究未发现尿m-ALB及尿β2-MG是早期肾损害的危险因素，因此认为上述两个指标是肾损害的结果并非原因。分析认为FPG、HbA1c反映患者日常生活中血糖水平，长期的高血糖可以使肾脏局部代谢异常及血流动力学改变[14,15],甚至出现肾小球基底膜结构的改变，血糖越高越容易增加肾小球基底膜厚度，肾损害越严重[16]。糖尿病肾脏病变，既往认为病变主要在肾小球，近年认为包括肾小管、间质及肾脏大血管亦常受累[17],而尿m-ALB及尿β2-MG可分别反映肾小球及肾小管功能。Cys-C是一种含巯基的α氨基酸，可以自由通过肾小球后清除，过滤后Cys-C不返回血液，因此血清Cys-C水平完全由GFR决定，是GFR较好的同源性标记物[18,19]。当肾损害早期尚未出现肾功能异常时，Cys-C即可因不能被吸收而导致血清水平升高，因此可以作为肾损害早期诊断指标。此外研究[20]发现，Cys-C可通过增加脂肪含量促进机体胰岛素抵抗的发生，因此血清Cys-C升高亦可作为GDM早期肾损害的危险因素。

临床上ROC曲线是预测研究中最常用方法，由于其可以选择最佳阈值，且可以了解不同指标的灵敏度及特异度，因此AUC面积可以评估诊断价值，即AUC>0.7提示有一定的诊断价值，>0.85提示有较高的诊断价值。本研究发现尿m-ALB、尿β2-MG及血清Cys-C水平单独应用的ROC-AUC分别为0.991(0.983～0.999)、0.735(0.656～0.814)、0.522(0.428～0.615),三者联合应用的AUC为0.829(0.763～0.895);提示单独尿m-ALB预测肾损伤为一较好指标，但因其主要反映肾小球功能，尚应联合尿β2-MG评估肾小管损伤情况，Cys-C单独应用诊断价值不高，三者联合评估对妊娠期糖尿病患者肾损伤评估效能可明显提高。本研究未发现FPG、HbA1c对GDM早期肾损害有诊断价值，因此血糖异常可以作为肾损害的危险因素，但不能作为诊断指标。