妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期首次发现的糖代谢异常，一般在妊娠24～28周确诊[1]。GDM是最常见的妊娠并发症之一，有研究估计全球20～49岁孕妇GDM患病率为16.9%,并随年龄增高呈上升趋势，90%发生在中低收入国家[2]。基于中国人群的meta分析结果显示我国GDM患病率为13%(95%CI:10%～17%)[3]。GDM增加了自然流产、早产、血栓栓塞、死亡、产后感染、出血等妊娠不良事件发病风险[4,5],同时也会提高子代巨大儿、呼吸窘迫、低血糖症、肥胖、代谢综合征等风险[6,7,8]。GDM相关危险因素包括社会经济因素、膳食和营养素摄入、运动过少、高龄妊娠、孕前超重/肥胖、孕期增重过多、糖尿病家族史等[9,10,11]。临床试验表明，通过改变生活方式等措施可以降低GDM发病风险，改善妊娠结局[12,13,14]。随着人们生活方式的改变、婚育年龄的推迟以及生育政策的放开，GDM及其危险因素防控压力不断加大。及早预测和识别GDM高危人群并采取适当的干预措施对于降低GDM相关疾病负担具有重要意义。目前，临床上尚缺乏有效、便捷且低成本的GDM风险评估工具。因此，本研究通过回顾性分析早期妊娠保健资料及临床数据，在探讨GDM发病影响因素的基础上，构建GDM交互式列线图风险预测模型，并从模型的区分度、校准度和临床适用性等方面对模型进行验证和评价，为GDM高危人群的早期筛查和个性化干预措施的实施提供依据。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2021年1—12月入院登记的孕产妇为研究对象。纳入标准：①孕满28周；②单胎妊娠；③签署知情同意书。排除标准：①双胎或多胎妊娠；②孕前患有糖尿病或其他严重疾病；③孕期有其他合并症；④孕期保健记录或病历中关键数据缺失。

1.2资料收集

通过医院信息系统获取孕妇人口学资料、产检及分娩信息，主要包括户籍、民族、文化程度、妊娠年龄、孕前体重、身高、家族史、既往史、孕次、产次、流产史、妊娠期血糖监测值、疾病诊断等。

1.3定义

根据国际糖尿病与妊娠研究组(The International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG)推荐标准[15]进行GDM的诊断：妊娠24～28周尚未被诊断为糖尿病的孕妇需进行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT),满足以下任何一项判定标准即可确诊为GDM:①空腹血糖≥5.1 mmol/L,②餐后1 h血糖≥10.0 mmol/L,③餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L。

1.4统计学分析

使用SAS 9.4软件进行统计分析。首先对符合正态分布的连续型资料采用均数±标准差(±s)进行统计描述，否则采用中位数M(P25,P75)来表示，离散型资料用例数(%)表示。使用Mann-Whitney U检验比较GDM和非GDM两组间妊娠年龄和孕前BMI差异，两组间离散型资料和有序资料的比较分别采用χ2检验和Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

1.5模型的构建、验证和评价

从完整数据集中随机抽取80%的个案作为训练集，用于模型构建，剩余20%作为验证集。在训练集中，将单因素分析有意义的变量纳入多因素LASSO logistic回归，进一步筛选预测变量用于模型构建。利用R 4.2.0软件的rms包和regplot包绘制交互式列线图，实现模型的可视化。利用Bootstrap法在训练集中重复抽取1 000次对模型进行内部验证，并在验证集中对模型进行外部验证。采用受试者ROC曲线评价模型的区分度，即区分GDM和非GDM患者的能力。采用校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估模型的校准度，即模型预测结果与实际结果的一致性。利用rmda包进行临床决策曲线分析和临床影响曲线的绘制，评估模型的临床适用性。

2、结 果

2.1一般情况

本研究共纳入2 279例孕产妇，将数据集按4∶1的比例随机分为训练集(1 823例)和验证集(456例),训练集和验证集GDM患病率分别为16.84%和18.64%。训练集中GDM患者城市户籍(P=0.001)、本科及以上(P=0.001)、经产妇(P=0.019)、糖尿病家族史(P<0.001)所占比重以及妊娠年龄(P<0.001)、孕前BMI(P<0.001)、孕次(P<0.001)和流产次数(P<0.001)均高于非GDM患者。验证集中GDM和非GDM患者孕次(P=0.067)和产次(P=0.106)差异均无统计学意义。此外，训练集和验证集中均未发现民族(P>0.05)和胎儿性别(P>0.05)在两组间差异有统计学意义，见表1。

表1 GDM与非GDM患者特征比较

2.2 GDM发病风险的多因素LASSO logistic回归

将模型训练集中单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素LASSO logistic回归分析，进一步筛选潜在的预测因素。纳入模型的变量系数随着惩罚系数lambda(λ)的变化被逐渐压缩，直到部分变量系数被压缩为0,避免了模型过度拟合，从而筛选出最佳的预测变量。采用10折交叉验证法(alpha=1)确定最优的λ值，A图显示模型ROC曲线下面积随Log(λ)的变化情况，图中两条虚线分别表示模型交叉验证误差最小和在最小误差一个标准差范围内得到最简单模型对应的λ值。当交叉验证误差最小时对应λ为0.0576,模型AUC值较大，共纳入7个预测变量。B图显示LASSO logistic回归预测变量个数和系数变化曲线，上横坐标表示模型中非零系数的变量个数，各变量系数随着λ值增大而缩小，进入模型的变量个数不断减少，模型越精简，见图1。

图1 LASSO logistic回归筛选变量 

A Log(λ)与模型ROC曲线下面积变化图B LASSO回归变量系数随惩罚系数变化曲线图

多因素LASSO logistic回归模型结果显示户籍、文化程度、糖尿病家族史、产次、流产次数、妊娠年龄和孕前BMI与GDM发病风险独立相关(P<0.05)。GDM的发病概率P=1/(1+e-Z),模型决定系数(R2)为0.206,概率模型中各变量系数见表2。

表2 GDM的多因素LASSO logistic回归

2.3 GDM发病的交互式列线图预测模型的构建

基于训练集多因素LASSO logistic回归分析的结果，构建交互式列线图模型，用于预测每位孕产妇患GDM的概率风险。列线图根据不同孕产妇的情况提供每个预测变量对应的分值，并在密度图中显示分值的分布。各变量的分数之和对应的点即为患GDM的概率风险。总分越高，患GDM的风险就越大。图2中的红点代表某个孕产妇各个变量的具体值及其对应的分值和总分，红色箭头所指即为该孕产妇患GDM的概率及95%置信区间，通过点击孕产妇各变量的具体取值可以自动获取GDM患病概率，如图所示，该经产妇户籍为城市，本科及以上学历，孕前BMI为23.48 kg/m2,妊娠年龄29岁，无糖尿病家族史，流产1次，GDM患病概率为0.328,见图2。

图2 GDM患病风险的交互式列线图预测模型  

2.4 GDM发病的列线图预测模型的验证与评价

训练集和验证集中AUC(95%CI)分别为0.747(0.717～0.777)和0.741(0.679～0.802),提示模型区分度较好。采用Bootstrap法重复抽样1 000次，分别基于训练集和验证集绘制模型校准曲线。结果显示校准曲线与y=x的直线重合性较高，模型校准度较好。在训练集(χ2=5.384,P=0.716)和验证集(χ2=4.105,P=0.848)中分别对列线图模型进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，结果表明模型的预测值与观测值不存在显著差异，一致性较高，见图3、图4。

图3列线图模型预测GDM的ROC曲线  

图4列线图模型预测GDM的校准曲线  

临床决策曲线中净收益是在不同的阈值概率下测量的，红线和蓝线分别表示在训练集和验证集中列线图模型预测的GDM概率所对应的净收益。灰线表示假设所有孕产妇均患GDM,且都接受干预的净收益。黑线表示假设所有孕产妇均未患GDM,且均未干预时的净收益。临床决策曲线分析显示，校正GDM患病率后，当GDM阈值概率界于0.1～0.65(训练集)或0.1～0.9(验证集)时，使用列线图预测模型作出临床决策时，可以获得比“不干预”或“全部干预”方案更大的净收益，见图5。

图5列线图模型预测GDM的临床决策曲线

临床影响曲线显示了该预测模型的临床有效率。红线表示在不同阈值概率下的预测模型判定为患GDM的孕产妇数量，蓝色虚线表示实际患GDM的孕产妇数量。当阈值概率>0.4预测评分概率值时，列线图模型判定为GDM高风险人群与实际发生GDM人群高度匹配，提示该预测模型具有较高的临床适用性，见图6。

图6列线图模型预测GDM的临床影响曲线  

3、讨 论

GDM是妊娠期患病率较高的并发症。本研究中训练集和验证集中GDM患病率分别为16.84%和18.64%,接近全球平均水平(16.9%)[2],高于全国平均水平(13%)[3],与最新的基于中国人群的类似研究[16,17,18]结果相近，可能与近年来GDM患病率总体升高，且本研究孕产妇多来自城市大型综合性医院有关。

GDM患病率因地域、民族和时间而异，但GDM诊断标准对患病率的作用也不可忽视。本研究采用IADPSG标准，原因是研究表明IADPSG诊断标准判定的GDM与不良妊娠结局的关联性更强[20,21]。Harrison等[22]发现预测模型对基于IADPSG标准诊断的GDM患者的预测能力(AUC=0.83,95%CI:0.77～0.90)显著高于根据ADIPS标准诊断的GDM(AUC= 0.753,95%CI:0.675～0.832)。可以推测GDM诊断标准通过改变GDM患病率进而影响模型的预测性能。目前文献中多探讨孕中晚期GDM的风险预测，仅发现一项研究[23]基于IADPSG诊断标准构建孕早期(孕周≤14周)GDM列线图风险预警模型，结果发现孕早期GDM患病率为9.8%,模型C-指数为0.76(95%CI:0.75～0.76)。

GDM模型的预测性能同样也取决于模型所含预测变量的差异。Zhang等[16]在GDM预测模型中纳入了孕前BMI、年龄、产次、高血压、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯，AUC值为0.728(95%CI:0.683～0.772),与本研究AUC值相比略低，提示血生化指标并不一定能提高模型性能，也可能是由于该研究模型未纳入糖尿病家族史等关键变量。Kang等[18]采用孕前BMI、年龄、糖化血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、IgA水平、B淋巴细胞百分比、孕酮和TPOAb, AUC值为0.772(95%CI:0.602～0.942)。虽然该研究模型预测性能得到一定程度提升，但过多的实验室检查指标增加了模型的复杂度和使用成本，影响了模型的便捷性和可用性。因此，有必要通过LASSO等多种方法对拟纳入模型的变量进行筛选。Adam等[24]发现在GDM模型中增加糖化血红蛋白并未显著提高模型预测能力，本研究也未纳入糖化血红蛋白。本研究纳入列线图预测模型的预测因素包括户籍、文化程度、妊娠年龄、孕前BMI、糖尿病家族史、产次和流产次数，其中高孕前BMI、高妊娠年龄和糖尿病家族史对模型的贡献较大，与相关研究[16,17,18,19]结果类似。与以往研究不同的是，本研究充分考虑到社会环境(户籍和文化程度)以及生育史(产次和流产次数)的影响，不依靠其他检查检验结果，且取得了相当的预测效能，具备便捷性和低成本的显著优势，在GDM风险初筛中具有很高的临床应用价值。

Adam等[24]针对既往文献中报道的9个GDM风险预测模型的性能进行了外部验证，结果仅有一个模型[22]取得了预期效果，表明模型的外推性普遍受限，构建符合本地区人群特点的预测模型显得尤为必要。Harrison等[22]建立的模型包含孕前BMI、年龄、糖尿病家族史、GDM既往史、地域和空腹血糖6个预测变量，与本研究相比，在区分度方面具有更大的优势，未来有必要将GDM既往史和空腹血糖纳入GDM预测模型并在中国人群中进行验证。值得注意的是，该研究未进行模型校准度和临床适用性评价，暂无法确定模型是否具有临床可用性，即根据预测结果进行干预能否获得较高的净收益。Guo等[17]在中国人群中构建的GDM列线图预测模型共纳入4个预测变量，包括孕前BMI、年龄、糖尿病家族史和空腹血糖，模型AUC值为0.70(95%CI:0.68～0.72),与Harrison等[22]开发模型的预测性能差距较大，也低于本研究模型的预测价值，可能的原因除了人群和预测变量的不同之外，前者将连续型变量直接纳入算法方程构建模型，而Harrison等将连续型变量转化为分类变量后构建评分模型，不同处理方式孰优孰劣有待深入研究。

本研究构建的列线图模型具有较高的GDM风险预测价值，训练集和验证集ROC曲线表明模型区分度较好，模型校准曲线中GDM预测概率和实际发生概率一致性高，临床决策曲线和临床影响曲线均显示模型临床适用性强。本研究纳入的预测变量均为孕前因素，有利于GDM风险的早期预警，并且不依赖于任何有创检查或检验结果，采用LASSO法筛选预测变量有效简化了模型。该模型兼顾交互性强、高效、便捷、低成本的特点，便于在首次孕期保健甚至孕前咨询中开展GDM风险筛查与评估。

本研究的局限性包括以下几个方面：①回顾性研究可能存在选择偏倚，结果的外推性受到限制；②用于模型训练的样本量和预测变量数目有限，验证集样本量较小；③本研究是单中心研究，未来仍有待于在多中心大样本前瞻性研究中对模型不断优化和完善。

综上所述，基于GDM独立相关因素(户籍、文化程度、糖尿病家族史、产次、流产次数、妊娠年龄和孕前BMI)构建的交互式列线图风险预测模型具有较高的区分度、校准度和临床适用性，有望辅助临床及早发现GDM高危患者并采取针对性预防措施，降低GDM发病风险。

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基金资助:河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20220863);

文章来源:李娜娜,张师静,栗浩然,等.妊娠糖尿病发病风险交互式列线图预测模型的构建和验证[J].实用预防医学,2024,31(05):574-579.