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SARS-CoV-2感染后新发中枢神经系统脱髓鞘疾病分析

2024-12-20 54 上传者：管理员

摘要：目的:探索SARS-CoV-2感染后的中枢神经系统脱髓鞘疾病的临床特征｡方法:选择2022年5月至2023年5月我科收治的新发中枢神经系统脱髓鞘患者57例｡其中37例在发病前1个月内感染过SARS-CoV-2,纳入感染组;20例在发病前未感染过SARS-CoV-2,纳入对照组｡收集2组临床资料､影像学资料进行比较分析,并进行为期1年的随访｡结果:感染组SARS-CoV-2感染与中枢神经系统脱髓鞘病变发生的中位间隔时间为13(7, 20)d｡2组患者的部分脊髓症状和年化复发率存在差异;与对照组相比,感染组患者肢体瘫痪(22.1%vs16.7%,P<0.05)和大小便障碍(17.6%vs 5.6%,P<0.05)发生率较高(P<0.05),年化复发率较低[(0.00±0.35) vs(0.00±0.69),P<0.05);2组的其他临床症状､神经功能评分､免疫学指标､影像学病灶特征､电生理与眼科相关检查､短期预后差异均无统计学意义(P>0.05)｡结论:SARS-CoV-2感染与中枢神经系统脱髓鞘的发生发展之间存在关联,但两者的因果关系尚未可知｡感染与未感染SARS-CoV-2病毒的脱髓鞘患者的临床特征差异不大,仅部分脊髓症状和年化复发率存在一定差异｡

关键词：
严重急性呼吸道综合征冠状病毒2
中枢神经系统
病毒感染
神经致病性
脱髓鞘
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由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)大流行对全世界的公共卫生､经济和社会生活产生了重大影响｡部分SARS-CoV-2感染的患者出现了病毒感染相关的神经系统表现,提示冠状病毒可能存在神经致病性｡高达73%的COVID-19住院患者[1]出现了神经系统症状,包括外周[2]及中枢症状,但却没有确切的证据支持SARS-CoV-2的直接神经致病性｡越来越多的文献显示SARS-CoV-2感染与不同类型的中枢神经系统脱髓鞘的发展之间存在关联,但并不能轻易推断因果关系[3]｡本研究通过SARS-CoV-2感染后新发中枢神经系711Neural Injury And Functional Reconstruction, December 2024, Vol.19, No.12统脱髓鞘患者的随访,总结其中枢神经系统脱髓鞘病变的临床特征｡

1、资料与方法

1.1一般资料

1.1.1研究对象

选择2022年5月至2023年5月我科收治的新发中枢神经系统脱髓鞘患者57例｡其中37例在发病前1个月内感染过SARS-CoV-2,纳入感染组;20例在发病前未感染过SARS-CoV-2,纳入对照组｡本研究经我院伦理委员会审批通过(伦理审批号:TJ-IRB202401081)｡

1.1.2纳入和排除标准

纳入标准:①首次确诊中枢神经系统脱髓鞘疾病,符合该类疾病影像学及临床症状表现;②年龄>16岁;③接受或未接受治疗｡排除标准:①合并严重心脏病､肝肾功能异常､血液系统异常､慢性感染或肿瘤者;②首次就诊后失访者;③不规律治疗(间歇治疗和/或自行减少剂量)者;④本人拒绝参与本研究者｡

1.1.3 SARS-CoV-2感染检测方法

①病毒基因检测;②人类抗体检测;③病毒抗原检测[4]｡本研究感染组患者均有明确的病毒基因及病毒抗原检测阳性结果｡1.1.4 SARS-CoV-2感染的严重程度SARS-CoV-2感染的严重程度分为[3]:①轻度:无症状感染或症状轻微的感染,无需住院;②中度:需要住院但不需要入住ICU;③重度:需要入住ICU和机械通气｡

1.2方法

1.2.1数据采集

采集如下数据:年龄､性别､COVID-19相关信息､疫苗接种状况､神经系统症状的发作､神经系统检查结果､MRI结果､实验室检查､脑脊液分析､治疗和临床结果(随访1年)｡

1.2.2神经功能评分

采用治疗前后扩展残疾状态量表[5(] expanded disability status scale,EDSS)对患者进行评分｡1.3统计学处理采用

SPSS 26.0软件处理数据｡符合正态分布以及方差齐性的计量资料以(x±s)表示,组间比较采用独立样本均数t检验;非正态分布的数据以中位数和四分位间距[M(Q25, Q75)]表示,组间比较采用Mann WhitneyU检验;分类计数资料以率表示,组间比较采用χ2或Fisher精确概率法检验;P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1人口学和临床特征本研究中,感染组患者平均发病年龄为(45.2±2.9)岁,女性比例较高(54.1%);对照组患者平均发病年龄为(43.65±17.72)岁,女性比例较高(70.0%);其他人口学特征见表1,2组间差异无统计学意义(P>0.05)｡感染组SARS-CoV-2感染与中枢神经系统脱髓鞘病变发生的中位间隔时间为13(7, 20)d｡脊髓症状是发病时最常见的症状,占54.1%;脑部症状与视神经症状均占32.4%｡在感染组患者中,出现脊髓症状27例(73.0%),共发生不同的脊髓受累事件68次,其中“肢体麻木”最常见(27.9%);出现脑部症状13例(35.1%);出现视神经症状12例(32.4%)｡在对照组患者中,出现脊髓症状12例(60.0%),共发生不同的脊髓受累事件18次,其中“肢体麻木”最常见(44.4%)｡2组患者脑部､脊髓､视神经总体受累状况差异无统计学意义(P=0.465>0.05､P=0.173>0.05､P=0.710>0.05);在脊髓症状中,感染组的肢体瘫痪(22.1% vs 16.7%,P=0.048<0.05)和大小便障碍(17.6% vs 5.6%,P=0.043<0.05)发生率较高,见表2｡EDSS评分结果显示,感染组急性期EDSS得分为1.00~9.50分,中位得分为3.50(2.50, 6.50)分,末次随访EDSS中位得分为2.00(1.00, 4.25)分;对照组急性期EDSS最高得分为1.50~7.50分,中位得分为3.25(2.13, 4.38)分,末次随访EDSS中位得分为2.00(1.00,2.50)分｡2组患者急性期EDSS得分差异无统计学差异(Z=1.083､P=0.279>0.05),末次随访EDSS评分差异无统计学差异(Z=0.26､P=0.795>0.05)｡特点年龄/岁女性合并疾病痛风干燥综合征自身免疫性肝炎甲状腺功能亢进症带状疱疹贫血高脂血症高血压糖尿病脑血管病心脏病肺部疾病对照组

表1 2组患者人口学和临床特征比较

[(x±s)或例(%)]712神经损伤与功能重建·2024年12月·第19卷·第12期

2.2感染组COVID-19症状感染组患者

2.3免疫学指标根据

2015年视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisoptica spectrum disorders,NMOSD)诊断标准,约80%的NMOSD患者抗水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)抗体阳性;在抗体阴性患者中,约30%携带针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)的抗体[7,8]｡本研究患者完善腰穿检查56例(拒做1例)｡对照组血液AQP4-Abs阳性8例､MOG-Abs阳性4例,脑脊液AQP4-Abs阳性5例､MOG-Abs阳性1例;感染组血液AQP4-Abs阳性5例､MOG-Abs阳性9例,脑脊液AQP4-Abs阳性3例､MOG-Abs阳性6例｡2组患者血液和脑脊液免疫学指标差异无统计学意义(P>0.05),见表3｡

2.4影像学所有患者均完善了

MRI检查｡感染组患者出现头部多发异常信号12例(32.4%);出现视神经异常信号7例(18.9%),出现脊髓异常信号22例(59.5%)｡对照组患者中,出现头部多发异常信号9例(45.0%),出现视神经异常信号4例(20.0%),出现脊髓异常信号15例(75.0%)｡2组差异无统计学意义,见表4;典型NMOSD的影像学表现见图1｡

2.5电生理与眼科相关检查

感染组患者完成视觉诱发电位检测13例,出现单症状脑部症状顽固性呃逆嗜睡反应迟钝言语不清意识障碍头晕头痛听力受损面瘫舌肌麻木脊髓症状肢体瘫痪站立和行走不稳肢体麻木大小便障碍顽固性疼痛呼吸衰竭肢体痉挛麻痹视神经症状单侧视神经炎双侧视神经炎视力表2 2组患者脱髓鞘症状比较

表3 2组患者血液和脑脊液免疫学指标比较

表4 2组患者影像学比较

图1典型视神经脊髓炎MRI影像

眼或双眼P100潜伏期延长10例;完成四肢体感诱发电位检测4例,结果显示存在中枢段神经传导障碍2例｡完成眼科相关检查9例,视力下降5例;光学相干断层成像(optical coherence tomography,OCT)显示视网膜神经纤维层增厚3例,出现眼底病变2例,视野受损1例｡对照组患者,完成视觉诱发电位检测6例,出现单眼或双眼P100潜伏期延长4例;完成四肢体感诱发电位检测2例,均显示存在中枢段神经传导障碍｡完成眼科相关检查5例,均存在视力下降,OCT显示视网膜神经纤维层增厚1例｡

2.6治疗与预后

传统上急性发作的一线治疗是大剂量静脉注射类固醇[9,10],急性期也可选择丙种球蛋白冲击､血浆置换[11]､B细胞靶向药物[12]､免疫抑制剂治疗｡感染组急性期使用静脉糖皮质激素冲击治疗28例,使用丙种球蛋白足量足疗程治疗5例,使用血浆置换治疗1例;在长期治疗中,口服小剂量糖皮质激素治疗16例;他克莫司治疗4例;吗替麦考酚酯治疗3例;硫唑嘌呤治疗2例;奥法托木单抗治疗2例｡对照组急性期使用静脉糖皮质激素冲击治疗19例,使用血浆置换治疗1例;在长期治疗中,口服小剂量糖皮质激素治疗8例;他克莫司治疗6例;吗替麦考酚酯治疗6例｡大部分患者的神经系统症状可以完全或部分恢复｡出院时,感染组患者症状完全恢复23例(62.2%);症状较前有改善,但未完全恢复8例(21.6%);症状未改善4例(10.8%);症状较前加重恶化2例(5.4%),其中深昏迷状态1例,后期随访结局为死亡｡出院时,对照组患者症状完全恢复8例(40.0%);症状较前有改善,但未完全恢复8例(40.0%);症状未得到明显改善4例(20.0%)｡在后续1年随访中,感染组患者复发5例,AOP4-Abs阳性3例,MOG-Abs阳性2例,其中1例为首发抗体阴性,复发时复查抗体转阳患者｡年化复发率为(0.00±0.35)｡对照组患者复发5例,AOP4-Abs阳性3例,MOG-Abs阳性1例,脱髓鞘抗体阴性1例,年化复发率为(0.00±0.69)｡2组的年化复发率差异具有统计学意义(Z=2.36,P=0.018<0.05),感染组略低｡

3、讨论

超过1/3的COVID-19患者合并出现神经系统症状,包括嗅觉丧失､卒中､脑病等｡COVID-19住院患者的神经系统症状主要是头痛､肌痛和意识障碍[1]｡有研究者认为,COVID-19的神经系统表现可能是由于全身性疾病间接累及神经系统,也可能是由于SARS-CoV-2侵袭中枢神经系统,或者由炎症和免疫介导(包括感染后)反应等其他机制引起[13],但并无明确的研究可以得出确切的结论[3]｡炎症性脱髓鞘疾病是一种异质性疾病,可以发生在急性或慢性炎症过程的背景下[14]｡80%的NMOSD患者AQP4-Abs阳性,而MOG-Abs可出现在急性播散性脑脊髓炎､血清AQP4-Abs阴性NMOSD､单相或复发性孤立性视神经炎和横贯性脊髓炎､N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎等疾病中[14,15]｡NMOSD的主要表现是视神经炎和横贯性脊髓炎｡视神经炎往往是双侧的,横贯性脊髓炎影响超过3个脊髓节段[16,17]｡NMOSD中的残疾累积归因于每次复发发作后的不完全恢复[18]｡疾病的复发可能导致意识水平改变､瘫痪､膀胱功能障碍､视力丧失､神经性疼痛,甚至呼吸衰竭甚至死亡[9]｡本研究发现在脱髓鞘事件发生后的1年内,共有10例患者复发｡感染组和对照组各5例,年化复发率分别为(0.00±0.35)和(0.00±0.69),对照组的年化复发率高于感染组(P<0.05)｡但对于这些患者的更长期复发状况仍然需要长期的随访观察｡尽管有许多与COVID-19相关的脱髓鞘病例报告,但因为诊断水平不一,同时存在COVID-19无症状感染,因此具体患病率仍然不清[19]｡本研究收集湖北省感染SARS-CoV-2后1个月内出现中枢神经系统新发脱髓鞘病变的患者,并通过与同时期未感染SARS-CoV-2病毒的新发中枢神经系统脱髓鞘患者在临床症状､免疫学指标､影像学病灶特征､电生理与眼科相关检查､短期预后等方面进行比较,以分析SARS-CoV-2感染后中枢神经系统脱髓鞘疾病的突出特征｡结果显示,虽然多项研究认为SARS-CoV-2感染是中枢神经系统脱髓鞘疾病的重要诱因之一,但在本研究纳入的2组患者中,感染与未感染SARS-CoV-2病毒的脱髓鞘患者的部分脊髓症状和年化复发率存在差异;感染过SARS-CoV-2病毒的脱髓鞘患者肢体瘫痪和大小便障碍发生率较高(P<0.05),年化复发率较低(P<0.05);其他方面差异无统计学意义｡本研究纳入患者涉及的疾病包括MOG相关脱髓鞘病､NMOSD,但是无多发性硬化或急性播散性脑脊髓炎患者｡这是本研究的不足之处,原因可能与单中心､纳入患者数量较少有关;另外,不同于MOG相关脱髓鞘病和NMOSD患者,多发性硬化及急性播散性脑脊髓炎患者中没有明确的诊断性抗体,并且多发性硬化患者需要进行长期随访以更新诊断,以确定SARS-CoV-2714神经损伤与功能重建·

参考文献:

[20]李春晖,李春蕊. CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病中的应用[J].内科急危重症杂志, 2023, 29(5): 363-369+385.

文章来源:占家炀,葛慧珍,桂梦翠,等.SARS-CoV-2感染后新发中枢神经系统脱髓鞘疾病分析[J].神经损伤与功能重建,2024,19(12):711-714+745.