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BDNF基因多态性与帕金森病震颤症状及认知功能的关联分析

2025-03-19 64 上传者：管理员

摘要：目的探讨脑源性神经营养因子(BDNF)基因多态性与帕金森病(PD)患者震颤症状及认知功能的关系｡方法选取2020年12月至2023年12月在秦皇岛中西医结合医院心血管病科接受治疗的原发性PD患者203例作为研究对象｡收集患者临床资料,根据患者临床症状分为震颤组(n=62)､强直组(n=49)与混合组(n=92),根据患者蒙特利尔认知测试(MoCA)量表评分将患者分为认知正常组(n=135)与认知障碍组(n=68),比较不同组别患者临床资料､BDNF基因Prs6265位点基因多态性,分析BDNF基因Prs6265位点基因多态性与PD患者震颤症状与认知功能的关系｡结果原发性PD患者BDNF基因Prs6265位点基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡法则(P> 0.05);不同症状PD患者临床资料､携带BDNF基因Prs6265位点基因型和等位基因频率比较,差异均无统计学意义(P>0.05);认知障碍组患者受教育年限短于认知正常组,统一PD评定量表Ⅲ评分､自主神经症状量表评分高于认知正常组(P<0.05);低受教育年限是PD患者认知障碍的独立影响因素(P<0.05);认知障碍组患者携带BDNF基因Prs6265位点Met/Met基因型和Met等位基因的频率高于认知正常组(P <0.05);携带Prs6265位点Met/Met基因型及Met等位基因的PD患者认知障碍易感性分别增加1.956倍､1.520倍｡结论BDNF基因Prs6265位点并未在PD患者震颤症状的产生中发挥作用,但其与PD患者认知功能密切相关,携带Met/Met基因型及Met等位基因的PD患者更易出现认知功能障碍,此外,低受教育年限也是导致PD患者认知功能障碍的重要因素｡

关键词：
基因多态性
帕金森病
脑源性神经营养因子
认知功能
静止性震颤
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相关统计学研究表明l〇%￣1 5 %的帕金森病( Parki ns on’s d i s e as e , PD )患者均具有家族遗传史[1],这提示了解PD基因多样性可能为该病震颤症状和认知功能的诊治提供重要线索和帮助｡脑源性神经营养因子( brai n-d eriv e d ne urot roph i c fac t or ,广泛存在于人体中枢神经系统中,具有营养神经､促进神经元存活分化的作用,研究显示其与抑郁症､阿尔茨海默症等神经､精神疾病的发生发展密切相关[ 2 ]｡而基因作为调控表达的关键,逐渐成为神经系统疾病潜在基因[3 ]｡已有研究报道即卿基因多态性与PD患者临床症状和认知功能有一定关系[ 4],但由于基因检测､诊断等较为复杂, BZMfF基因多态性在PD患者中作用机制和关系的研究尚未成熟,不同研究结果之间存在一定差异｡鉴于此,本试验对本院20 3例PD患者展开研究,旨在进一步探讨SZWF基因多样性与PD患者震颤症状和认知功能的关系,以期为PD的治疗提供更多数据支持｡

1､资料与方法

1 .临床资料选取

2020年1 2月至2023年1 2月在秦皇岛中西医结合医院心血管病科接受治疗的原发性PD患者20 3例作为研究对象,根据患者首发症状分为震颤组( a i= 62 )､强直组( m = 49 )与混合组( n = 9 2 ) ,根据患者蒙特利尔认知测试( MoC A )量表[ 5 ]评分将患者分为认知正常组U = 1 3 5 )与认知障碍组U = 6 8 )｡纳人标准:①患者符合原发性PD相关诊断[ 6 ];②患者具备明显的“开-关”期症状波动､存在嗅觉丧失等PD支持标准;③患者均进行基因检测;④患者年龄40￣7 0岁;⑤患者修订版Hoehn-Yali r分级1 . 0￣5 . 0级[ 7 ];⑥患者与家属知情同意,签署知情同意书并经本院伦理委员会讨论通过｡收集患者性别､年龄､受教育年限､修订版Hoehn- Yahr分期､病程､统一帕金森病评定量表m ( UPDRS m )评分[8 ]､自主神经症状量表( S C OPA-AUT )评分[ 9 ]0排除标准:①患者存在帕金森综合征､多系统萎缩､阿尔茨海默症等其他神经系统疾病;②患者存在明确小脑异常､向下的垂直性核上性凝视麻痹等PD绝对排除标准;③患者为特发性震颤;④患者合并抑郁症､焦虑症等其他精神､认知障碍性疾病;⑤患者因依从性差､智力障碍等原因导致无法进行认知功能评估;⑥患者诊断不明;⑦患者存在重度颅脑损伤､颅脑手术史､脑卒中发作史等脑部疾病史;⑧因药物､脑积水､脑炎等引起的继发性PD患者｡＇

2.BDNF基因检测

采集患者人院次日清晨空腹肘静脉血3￣5 ml置于抗凝管中,-8 0 ^冷冻保存｡将样本置入离心机(费森尤斯卡比股份有限公司Ami C O RE ; ) 3 600rp m/mi n离心,离心半径1 0 c m ,分离血样,采用柱法提取脱氧核糖核酸( DNA ) ,并使用琼脂糖凝胶电泳检测D NA完整性､超微量分光光度计(赛默飞世尔科技有限公司Nano Drop One )检测D NA的浓度｡采用TaMan探针单核苷酸多态性基因分型技术检测BiMF基因( Prs 626 5位点)多态性,引物和探针均由科医联创生物科技有限公司提供｡上游引物序列: 5’ACT CTG GA G A GC GTGAAT3’;下游弓1物序列: 5’ATA CTG TCA C AC A C GCTC 3’;扩增产物长度为3 0 8 bp , Tm : 65 t｡使用实时荧光定量PC R仪(生命科技控股私人有限公司Quant St u di oTM 5 ; )进行聚合酶链反应扩增( 9 5丈变性l O mi n ; 9 5 T变性20 s , 5 6 ^退火40 s ,7 2 ^延伸3 0 s ,共3 2次循环; 7 2=1:延伸1 0 mi n ,终止聚合酶链反应)｡使用S an ge r?测序仪[贝克曼库尔特(美国)股份有限公司Ge nome Lab GeXP Ge net i c Anal ys i s Sys t e m]将聚合酶链反应酶切产物进行毛细管电泳分离,并在同一孔板检测等位基因分布｡

3 . PD症状分型判定依据

① 震颤型:以震额为主要症状,震颤多不对称;始于上肢远端,呈 “N”字形进展;震颤频率为4￣6 Hz ;搓丸样动作;可合并姿势性震颤或动作性震颤;②强直型:以肌肉僵硬､强直为主要症状,表现为伸屈肌张力均增高,呈 “铅管样强直”;当合并震颤时表现为“齿轮样强直”;痛性痉挛;“路标现象”;③混合型:以同时具有震颤和肌肉强直症状为主要表现[1〇]｡

4 .认知功能评估与分组

使用Mo C A量表进行评估｡该量表由视空间执行能力( 5分)､命名( 3分)､注意( 6分)､语言( 3分)､抽象( 2分)､延迟记忆( 5分)､定向力( 6分)组成,总分3 0分, 2 6分矣Mo C A评分< 3 0分为认知功能正常,Mo C A评分< 26分为认知功能障碍[1 1]｡

5 .统计学方法

采用SPS S 24 . 0统计软件分析数据｡基因多态性经 ■ 检验;计数资料用re ( % )表7TC ,行X2检验;计量资料经正态性检验,符合正态分布的资料以均数±标准差( 5 ± s )表示,行f检验;不符合正态分布的资料以中位数和四分位数表示,采用Ma/ wi-WTi i t T i ey f/检验;采用Logis t i c回归模型分析扭)A『F基因多态性与PD患者认知功能的关系｡以P < 0 . 05为差异有统计学意义｡

2、结果

1 .位点基因-从遗传平衡吻合度检验平衡检验结果显7TC原发性PD患者基因位点基因型分布符合fii r办-恥妯町平衡法则,吻合度检验良好( P > 0. 05 )｡2 ?不同症状PD患者临床资料比较(表1 )

表1不同症状PD患者一般资料比较

3 .不同症状PD患者BZWF基因Pr s 62 6 5位点基因型和等位基因比较(表2 )

表2不同症状PD患者BZWF基因Pr s 6 265位点基因型和等位基因比较

4 .认知正常组与认知障碍组患者临床资料比较(表3 )

表3认知正常组与认知障碍组患者临床资料比较

5 . PD患者认知障碍与临床资料的关系(表4 )

表4 PD患者认知障碍与临床资料的关系

PD患者是否存在认知障碍作为因变量(是= 1 ,否=0 ) ,受教育年限､UPDRS I H､S C OPA- AUT评分(均为连续变量)作为自变量进行多因素回归分析,结果显示,低受教育年限是PD患者认知障碍的独立预测因素( P < 0. 05 )｡

6 .认知正常组与认知障碍组基因位点基因型和等位基因比较(表5 )

表5认知正常组与认知障碍组BZWF基因Prs 62 65位点基因型和等位基因比较

认知障碍组患者携带突变基因型Met / Met的频率及携带等位基因Me t的突变频率髙于认知正常组,差异有统计学意义( P <〇_〇5 )｡7 . PD患者BIWf基因位点基因多态性与认知障碍的关系(表6 )

表6 PD患者BZWF基因Prs 62 65位点基因多态性与认知障碍的关系

3、讨论

BiWF基因位于1 1号染色体断臂,具有C2 70 71､rs 62 65等多个基因多态性位点,其中rs 6265多态性在临床中的研究较多[1 2 ],已有研究显示MWf基因M2 65位点基因多态性与PD的发生密切相关[1 3 ],但其在PD震颤症状和认知功能变化中的作用仍处于研究初始阶段｡吴擎等[1 4]对Fa历基因多态性与早期未服药PD患者临床症状的关系展开研究,结果发现基因多态性组间分布无显著差异｡本试验不同症状PD患者基因位点基因型和等位基因比较,差异无统计学意义,这与上述研究相似,提示MWF基因Pra62 65位点并未在PD患者震颤症状的产生中发挥作用｡然而,国外一项研究显示携带ra62 65-Me ?56等位基因的PD患者在在未进行药物维持治疗前表现出更多的震颤相关症状,患者疾病进展速度更慢[1 5 ]｡分析造成这种差异的原因与种族差异有关｡既往研究显示不同种族间､同一种族不同群体间基因多态位点基因型和等位基因频率存在一定差异[i q｡但由于此类研究均为小规模试验,研究结果具有一定局限性,且班基因rs 62 65位点基因型和等位基因在PD中的具体机制仍未明确,今后仍需进一步深入研究｡此外,也有研究认为PD患者运动分型与疾病进展阶段有关,部分患者发病时以震颤症状为主,但在疾病进展过程中受药物使用､病理生理改变等因素影响也有可能转变为非震颤型PD[1 7 ]｡因此,基因多态性与PD患者震颤症状的关系并不能完全明确｡本试验结果显示认知障碍组患者受教育年限短于认知正常组,且低受教育年限是PD患者认知障碍的独立影响因素,这提示受教育程度与PD患者认知功能密切相关｡分析原因可能与教育能够促进大脑发育,增强神经元之间的连接,提髙大脑神经可塑性有关｡PD患者受教育年限越久,越有利于增加大脑储备功能,延缓认知功能障碍出现时间[1 8 ]｡本试验认知障碍组患者携带突变基因型Me t /Me t的频率及携带等位基因Me t的频率高于认知正常组,且携带PrW2 < 55位点Me t /Me基因型及Met等位基因的PD患者认知障碍易感性分别增加1 . 9 5 6倍､1 . 5 20倍,提示携带Me t/Me t基因型及Me t等位基因的PD患者更易出现认知功能障碍｡分析原因,海马体主要负责学习和记忆,当海马体受损时个体认知功能也会相应下降｡此外,突触是神经元之间传递信息的重要结构,突触可塑性增强能够促进学习､记忆等认知功能｡既往研究显示与W纯合子相比,携带基因Prs 62 65位点Me t/Me t基因型和Me t等位基因的患者神经系统结构明显改变,海马的参与相对减少､体积减小,且突触可塑性下降,患者学习､记忆能力下降[1 9 ],因此,发生认知障碍的可能性增加｡此外,相关动物实验结果显示,与携带基因Pra62 65位点Me t /Me f基因型的小鼠在认知任务方面的正确反应明显高于携带似/ VW基因型的小鼠[ 2 °],再次证实BIWf基因iVs 62 65位点基因多态性与PD患者认知功能损害紧密相关｡综上所述,基因Prs 62 65位点并未在PD患者震颤症状的产生中发挥作用,但其与PD患者认知功能密切相关,基因Prs 62 65位点携带Me t /力基因型及Met等位基因的PD患者更易出现认知功能障碍,此外,低受教育年限也是导致PD患者认知功能障碍的重要因素｡

基金资助:秦皇岛市科学技术研究与发展计划(202301A121);

文章来源:王雪晴,吴瑕,张淑琴,等.BDNF基因多态性与帕金森病震颤症状及认知功能的关联分析[J].脑与神经疾病杂志,2025,33(04):240-244.