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慢性炎症对生理衰弱和认知功能障碍的影响

2020-10-12 1001 上传者：管理员

摘要：生理衰弱和认知功能障碍是导致老年人不良结局的两种重要的老年综合征,与跌倒、失能和死亡等不良结局相关,但其机制仍未完全明确。低度慢性炎症是衰老过程的标志,生理衰弱和神经退行性疾病可能与促炎和抗炎系统平衡失调有关,但慢性炎症在生理衰弱和认知功能障碍中的作用目前尚有争议。研究慢性炎症在生理衰弱和认知功能障碍中的机制,对制定防治措施、延缓生理衰弱和认知功能下降有重要意义。本文就慢性炎症对生理衰弱和认知功能障碍的影响研究进展作一综述。

关键词：
慢性炎症
生理衰弱
神经内科
老年人
认知功能障碍
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随着正常衰老和慢性病的积累,与衰老相关的身体储备和认知储备下降的风险增加。衰弱是一种常见的老年综合征,其特征是由各种因素引起与年龄相关的储备和功能下降,与跌倒、抑郁、残疾和死亡等不良结局相关[1]。认知功能障碍在老年人中较常见,与生理衰弱和体力活动下降有关[2]。衰老过程与免疫衰老有关,其特点是适应性免疫和固有免疫降低[3]。慢性低度炎症是导致衰老的组织中各种与年龄相关的病理和自然过程的关键因素[4],但慢性炎症在老年人生理衰弱和认知功能障碍中的作用尚有争议。本文就慢性炎症在老年人生理衰弱和认知功能障碍中作用的研究进展综述如下。

1、生理衰弱和认知功能障碍

随着衰老人口的快速增长,衰弱的患病率逐渐上升。衰弱主要特征是多个生理系统功能下降,同时对压力源的脆弱性增加。生理衰弱可增加跌倒、住院和死亡等不良风险。Fried和Walston最早提出了衰弱表型,并将衰弱定义为生理储备减少和对压力源抵抗力降低的生物学综合征,其5个组成部分相互联系,形成衰弱循环。我国老年人生理衰弱的标准化患病率为8.8%[5]。

生理衰弱与认知功能障碍有关[6],可能是由于常见的潜在共同病理生理机制,因此提出了认知衰弱的概念,其强调大脑衰老的重要作用[7,8]。认知衰弱被定义为在无痴呆的生理衰弱的老年人中存在认知缺陷,可能是神经退行性疾病的前驱期,有可能成为早期干预靶点[7,8]。中国老年健康综合评估研究显示,我国60岁以上社区老年人认知衰弱的标准化患病率为2.0%[9]。研究生理衰弱和认知功能障碍的共同机制对延缓老年人生理和认知能力下降有重要意义,而慢性炎症可能在生理衰弱与认知功能障碍的关联中起重要作用[10]。

2、炎性衰老

慢性炎症可引起多种生理系统功能障碍和器官水平障碍,从而加速衰老,因此,其在与年龄有关疾病的发生、发展中起主要作用。炎性衰老是指老年人由多种因素驱动的炎性反应上调导致的低度慢性全身促炎状态[11],其特征为促炎细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-12、肿瘤坏死因子-α(和C反应蛋白水平升高,以及血清抗炎细胞因子如IL-10、IL-4、IL-13和IL-1ra17水平降低。抗炎与促炎细胞因子水平增加并存,其促炎和抗炎之间的平衡决定了“衰老表型”。研究[12]发现,CRP可介导女性肌肉力量与较弱认知功能间的关系,表明慢性炎症与生理衰弱和认知功能障碍有关。

3、慢性炎症在生理衰弱和认知功能障碍中的作用

3.1慢性炎症在生理衰弱中的作用

老年人衰弱和衰弱前期均与慢性炎症相关。研究[13]发现,老年受试者慢性炎症与躯体功能具有一定相关性,高水平IL-6、TNF-α、CRP和白细胞计数不仅与慢性疾病和死亡相关,还与较差的躯体功能、肌肉力量和肌肉质量密切相关,衰弱的老年人血清IL-6、TNF-α、CRP水平高于相同年龄的对照组[14,15]。

3.2中枢神经系统与免疫系统的关系

外周炎症和神经炎性细胞因子、小胶质细胞和星形胶质细胞等炎性因子与中枢神经系统的神经炎症有关[16]。全身性炎症可增强中枢神经系统炎性反应,导致认知能力下降。外周细胞因子对中枢神经系统有直接影响,多数情况下,外周免疫信号可通过自主系统传递至大脑中的小胶质细胞,慢性小胶质细胞激活和上调的炎症过程聚集在Tau过度磷酸化通路,导致神经炎症过程和神经元死亡,最终导致不可逆的组织损伤。在脑内也产生细胞因子,触发淀粉样蛋白级联反应,导致阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的神经病理学。因此,外周细胞因子可引起中枢神经系统紊乱,外周细胞因子水平升高引起血脑屏障的内皮细胞产生细胞因子或炎性因子。

慢性炎症与较差的躯体功能和步态速度有关,在AD患者中也是如此[17]。由于中枢神经系统和免疫系统的相互作用,脑血管区域的炎性反应可能触发血脑屏障反应,并将炎性细胞因子释放至大脑。但Nogueira等[18]研究发现,炎症与老年人认知功能障碍无关。因此,炎症与生理衰弱和认知功能障碍的关系目前尚有争议。

3.3外周炎症与认知功能障碍的关系

关于炎症与认知功能障碍的流行病学研究发现,慢性炎症与认知功能的关系结果不一。AD和血管性痴呆与可能导致疾病进展的慢性炎性反应有关,证明炎症在脑衰老中起重要作用。炎症是AD病理生理的一部分,外周细胞因子可影响AD的发生或认知功能下降,且TNF-α、IL-1和IL-6基因的某些多态性可增加AD的发生风险[19]。IL-1、IL-6、CRP和TNF-α水平升高是AD发生或认知功能障碍的潜在预测指标[20,21]。此外,对AD患者大脑进行的组织病理学检查结果显示,老年斑和神经原纤维缠结中的促炎细胞因子CRP和补体蛋白水平较高[22]。轻度或中度AD患者血浆IL-1、IL-6或TNF-α水平高于健康者[23]。研究[24]发现,与正常对照组相比,轻度认知功能障碍患者血浆CRP、IL-16和IL-6R水平均降低。60～75岁老年人外周炎症和认知之间的关系可能与体质量指数有关[25]。研究[26]发现,2型糖尿病患者认知功能评分与血管内皮生长因子存在一定相关性。此外,痴呆的发生要先于细胞炎性因子变化前,非促炎因子升高所导致[27]。因此,外周炎性因子是否以及如何直接导致脑功能下降仍不明确。

4、结语

慢性炎症是衰老相关疾病的主要原因之一,对衰老表型和寿命有负面影响。促炎和抗炎系统平衡失调可能导致机体功能降低,从而影响中枢神经系统的功能,因此,参与了生理衰弱和神经退行性疾病的病理生理机制。研究慢性炎症在生理衰弱和认知功能障碍中的机制,对制定防治措施、延缓生理衰弱和认知功能下降有重要意义。

参考文献：

[2]陈金梅,李华,沈珺,等.老年人轻度认知障碍与代谢综合征相关性分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2017,31(2):142-144.

[8]马丽娜,陈彪.认知衰弱:一个新的概念[J].中华老年医学杂志,2018,37(2):227-231.

[26]张茗,纪红,严之红.老年2型糖尿病认知功能障碍患者血清胃促生长素和血管内皮生长因子水平变化及临床意义[J].中华实用诊断与治疗杂志,2019,33(12):1198-1201.

马丽娜,李莹.慢性炎症对老年人生理衰弱和认知功能障碍的影响研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2020,34(10):1078-1080.

基金:北京市自然科学基金(7202059);北京市属医院科研培育项目(PX2020036);国家自然科学基金(81600927);首都医科大学科研培育项目(PYZ19135).