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视觉系统异常在AD全病程中的应用和研究方向

2020-10-22 217 上传者：管理员

摘要：视觉系统异常是视觉通路受损导致的症状前期或临床期出现视力、视野、视觉感知障碍等一系列症候群。视觉系统异常并非阿尔茨海默病的典型临床症候。但最近的研究证据表明,视觉系统异常的出现可能早于AD的认知损害,同时预示其可能增加AD发生的风险。迄今为止,视觉系统异常随年龄变化与AD进展之间的关系尚不明确。探索老年人群视觉通路改变与AD的相关性、针对以视觉通路缺陷为特征的生物标志物的早期发现,以期预警早期AD认知损害并及时干预,将有望实现AD个体化全病程管理,改善AD患者的生活质量。本文就视觉系统异常在AD全病程中的临床、病理特征及其研究应用前景和研究方向进行综述。

关键词：
应用前景
晶状体
生物标志物
神经内科
视网膜
视觉系统异常
阿尔茨海默病
青光眼
黄斑变性
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阿尔茨海默病是一个备受瞩目的全球公共健康问题,目前尚无有效的治疗方法。AD需要临床前尽早发现和及时干预,但目前尚缺乏一种相对简单且敏感的临床前生物标志物,以期在适宜的时间窗内及时干预。

视觉通路包括眼组织、视神经、视传导和视觉皮质。视觉系统异常是指视觉通路受损所致的症状前期或临床期出现视力、视野、视觉感知障碍等一系列症候群。临床研究发现,部分AD患者可能伴有眼部疾病或视觉通路改变,其特殊的视觉功能选择性地被损害[1]。病理学研究发现AD的病理改变可以出现于视觉通路全程。基于遗传和基因组关联研究发现,AD和年龄相关性黄斑变性有相同的遗传风险。AD患者存在视网膜、视神经纤维结构和功能改变以及中枢视觉电生理和视觉相关的神经心理学损害。这些证据提示,针对以视觉通路缺陷为特征的生物标志物对AD的早期发现与干预具有潜在的应用价值。

1、阿尔茨海默病患者视觉系统的临床病理研究

眼科疾病中,白内障、视网膜病变、AMD和青光眼对老年人的视觉功能均有显著影响[2]。

患白内障的老年人发生AD的风险增加[3]。随着年龄增长,白内障患者出现与年龄相关的脑功能减退,但其机制仍不明确。除大脑外,β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积于AD患者晶状体的纤维细胞,成为核性白内障和年龄相关性晶状体变性的机制之一[2]。Aβ可以结合αB晶状体蛋白,促进晶状体蛋白聚合[4]。因此,AD患者晶状体中Aβ沉积有助于无创诊断和监测疾病进展。AD患者眼组织活体成像可能有助于早期诊断AD,其中检测前眼的信息最易获得。前眼组织包括晶状体、角膜和房水。研究表明,白内障手术可能对术后认知功能下降具有积极影响[5]。眼部手术重建在功能和结构上可以逆转白内障引起的相关脑部改变[3]。然而,其他眼组织能否反映脑神经病理变化,特别是在临床前AD患者中,值得进一步研究[6]。

AD患者视网膜病变的研究也备受关注。目前可以通过检测视网膜组织中的Aβ阳性细胞来推断并发现AD患者脑内病理状态。视网膜非侵入性体内高光谱成像可预测脑Aβ在脑内的负荷[7]。糖尿病视网膜病变在临床上也与AD密切相关。AD伴糖尿病视网膜病变患者脑脊液中Aβ1-42减少、tau蛋白显著增加[8],提示Aβ和tau蛋白对糖尿病视网膜病变的潜在作用。此外,研究还发现了视网膜中有磷酸化tau蛋白的直接或间接证据[9]。

研究发现晚期AMD患者在2年内患AD的风险更高[10]。在AD患者眼中也观察到了AMD常见的异常表现[11],包括视网膜血液循环异常、血管变化[12]、神经纤维层(nervefiberlayer,NFL)变薄、中央凹视网膜神经节细胞(retinalganglioncell,RGC)变性[13]和脉络膜变薄[14]等。

AD患者青光眼发生率高于正常认知人群[15]。AD合并青光眼患者较单纯青光眼患者的视神经病变进展更快、病情更严重。与单纯青光眼患者相比,AD患者的视神经对眼压升高的耐受性更差[16]。同样,AD患者青光眼样改变的发生率更高[17],甚至在正常或更低眼内压下也具有青光眼样改变[18]。此外,脑脊液产生和循环减少均可能导致AD患者青光眼的发生风险增加[19]。药物治疗证据显示,治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂对青光眼的发生具有保护作用。口服多奈哌齐能够降低AD患者眼压、缩小瞳孔直径[20],并改善视野缺损,增加视神经乳头的血流量[21]。上述研究提示,胆碱能功能障碍可能是AD和青光眼共有的病理生理改变,乙酰胆碱酯酶抑制剂可能对AD和青光眼均有治疗作用。

其他许多视觉系统功能也随年龄增长而下降,包括视力、颜色辨别、视觉对比敏感度、运动知觉、视觉处理速度等[22]。AD患者视觉功能的某些方面选择性地受损,例如:超过50%的AD患者无法正确辨别蓝色,尤其是辨别蓝色和绿色比较困难[23]。然而,视觉功能损害发生在AD患者认知损害之前还是之后,仍需进一步观察和研究。

视觉认知缺陷是AD的一种临床特征。由AD病理或其他病理改变引起的视觉障碍均可能直接影响视觉依赖的认知功能。研究显示增强视觉刺激强度可以改善晚期AD患者的日常生活能力[24]。值得注意的是,对AD患者进行认知评估需要进行视力测试,视觉本身的损害可能会影响并低估AD患者的认知能力。

2、阿尔茨海默病患者视觉系统的神经病理学

病理学发现Aβ沉积于视觉通路的许多部位。AD患者尸检发现Aβ沉积于晶状体纤维细胞、房水和玻璃体。αB晶状体蛋白具有维持晶状体透明度的作用,其可与Aβ结合连接,促进晶状体蛋白聚合,导致核性白内障的发生或晶状体变性[4]。Aβ神经毒性也促进青光眼性RGC凋亡,降低Aβ水平能预防RGC凋亡[25]。最近的文献报道了青光眼病理改变可能导致Aβ清除不足[26]。体液从视神经血管旁至视网膜血管旁空间必须通过跨颅筛网压力屏障(眼压-颅内压压力屏障)。眼压升高、颅内压降低或筛板厚度减少则增加跨颅筛网压力,改变了血管壁的流量和淋巴液输送,导致Aβ清除能力降低,随后发生青光眼性视神经病变[27]。

然而,AD和青光眼、白内障在生物学方面是否有共同发病机制,仍有待进一步研究。

研究显示,80%的AD患者视神经轴突广泛变性,75%的AD患者RGC数量减少、视神经NFL变薄[28]。AD患者中RGC的丢失以黄斑区视网膜和外周视网膜的上、下象限为主,总神经元损失达36.4%[29]。AD患者球后视神经轴突变性显著。但并非所有AD患者皮质前视觉通路中的病理改变均一致,一些小样本量的组织学研究并未发现RGC数量或NFL变化显著减少[30]。因此,亟待进一步研究确定这些有争议的发现是否反映AD潜在的异质性及其在AD发病机制中的普遍性。

此外,颞下回皮质下视觉中枢、初级视觉皮质、视觉联系皮质和高级视觉联系皮质可以出现AD的病理改变[31]。这些视觉区域的AD病理沉积的时间顺序和临床意义仍存在争议。目前观点认为,AD的病理改变通常首先出现在视觉皮质边缘的皮质,然后扩展至后部联合区,最后累及初级感觉和运动区[32]。研究表明,在AD早期,后部皮质视觉区可能受AD病理改变的影响[30]。后皮质萎缩就是AD的一种变异体,其是以视觉障碍为主要表现、与顶枕叶皮质萎缩相关的临床综合征[33]。然而,对于后皮质萎缩型AD患者,用Aβ示踪的正电子发射体层摄影显像部位不仅局限于顶枕叶,而且可累及多个脑叶[34]。

3、视觉系统异常与阿尔茨海默病遗传学

ApoEε4等位基因是AD最大的危险因素,ApoEε2基因降低AD发生风险。ApoE多态性对AMD和AD的风险有所不同,ApoEε2等位基因增加AMD的发生风险,而ApoEε4降低AMD发生风险[35]。此外,补体因子H多态性是AMD的主要遗传危险因素[36]。研究显示AMD易感蛋白2与AD和补体因子的3个单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)之间相关联[37],提示补体因子相关的AMD遗传风险因子与AD密切相关。一项AD和AMD大型全基因组关联研究表明,这两种疾病与第7染色体区域的基因有关,包括PILRA和ZCWPW1(AMDSNPrs7792525,OR=1.14,P=2.34×10-6)以及ABCA7(AMDSNPrs3752228,OR=1.22,P=0.00012)[38]。

遗传学方面的研究目前大部分是关于AD与AMD的。AD与眼部其他疾病相关的遗传学研究仍有待进一步探索,未来的研究需要确定AD患者眼部病理改变和遗传学的危险因素或标志物,以提高眼部生物遗传标志物预测AD发生和病情进展的价值。

4、阿尔茨海默病神经电生理学、视觉相关认知神经心理学和神经影像学与视觉通路改变的关系

视觉通路可以在AD病程进展中出现结构和功能变化。AD患者NFL厚度的改变与视网膜电图潜伏时间延迟相关[39]。神经电生理学研究表明,AD的事件相关电位(event-relatedpotential,ERP)信号的早期和晚期成分均减少,提示早期AD患者视觉运动的感知觉成分和认知成分均受到损害[40]。这些神经生理损害的发生与AD患者空间导航障碍高度相关[41]。认知障碍严重但空间导航障碍较轻的AD患者早期ERP信号接近正常[42],提示这些患者的视觉感知成分保持完整。然而,部分认知正常的老年人表现出空间导航障碍及ERP信号早期成分的变化[42],这些认知正常的老年人空间导航障碍是否为AD临床前症状需要进一步评估和研究。

使用频域光学相干层析成像和光谱域光学相干层析成像可以发现早期青光眼的黄斑损害[31,32],也可以揭示AD视网膜病变的病理过程与青光眼之间的关系。视网膜上的这些结构或功能变化是否可以作为早期诊断AD的潜在诊断生物标志物,需要开展正常年龄向老年人群或有AD遗传风险人群的纵向研究来进一步阐明。

各种神经影像学研究支持中枢视觉功能障碍是AD功能障碍的重要改变。PET的局部脑血流检测表明,与腹侧区相比,背侧视觉运动区参与更多[43]。功能磁共振成像发现后部视关联区低激活与AD患者的空间导航障碍或视空间定向障碍密切相关[44]。视觉联络皮质的低水平激活是否与该区域的AD病理直接相关,或是AD病理改变之前就已经发生损害,可以结合分子影像探针PET成像来确定。

后部皮质萎缩型AD的临床神经学特点包括:视空间和视知觉异常、失读、Balint综合征(同时性失认、眼球运动失用、视觉性共济失调)以及Gerstmann综合征(失算、失写、手指失认、左右失认)。根据临床症状包括,①顶叶(背侧)型:表现为早期、突出的视空间障碍、Balint综合征、Gerstmann综合征;②颞枕叶(腹侧)型:视觉感知障碍,表现为物体和面部失认、失读;③初级视觉皮质(尾侧)型:初级视觉障碍[34]。这些脑功能异常与视觉高级中枢损害密切相关,影像学上表现为相应脑区萎缩、血流灌注减少和葡萄糖代谢减低,并以顶枕叶最为严重。

5、阿尔茨海默病转基因动物模型视觉通路的改变与其病理物质的关联性

迄今为止,利用生物模型研究AD的视觉系统主要关注了下列问题:在转基因小鼠中,Aβ或tau蛋白病理改变是否可以在视觉通路被检测到?如果是,AD病理改变是否与特定的视力损害有关?消除AD病理改变能否逆转视力损害?

AD小鼠模型视网膜出现Aβ斑块沉积[45]。致病性淀粉样前体蛋白和/或Aβ斑块改变了AD小鼠视觉和联络皮质神经突触可塑性[46]。抗Aβ治疗的AMD小鼠模型Aβ在视网膜上的沉积减少且视网膜电流缺陷减轻[44]。针对Aβ形成和聚合途径的措施能有效降低青光眼RGC凋亡,Aβ诱导的信号通路可能参与青光眼诱导的RGC凋亡[25]。Aβ引起青光眼视觉功能障碍的动物模型提供了青光眼和AD之间分子病理生理联系的证据。

6、展望

近年来,国内关于青光眼、白内障、黄斑变性等视觉系统异常疾病与AD相关流行病学的研究甚少,有待今后进一步研究。AD患者在认知症状出现前数年即出现视觉系统变化。眼部无创监测对AD的早期诊断、监测和预后均具有重要意义。对认知正常的受试者需要进行纵向研究,以确定AD患者的视觉功能障碍和认知障碍之间的时间发生关系。未来可以通过确定单独或联合遗传、非侵入性视网膜成像、神经成像或其他生物标志物来预测AD认知障碍的发生和进展。可以通过模式动物和AD队列的病理学和生理学研究来探索AD视觉障碍是否因视神经变性、神经可塑性变化或视网膜、神经纤维、初级视觉皮层和视觉皮层的损害而引起AD患者的脑功能障碍,这些均是AD未来研究的方向,也是阐明眼部病变与AD病理变化的潜在联系的重要策略,并以期预警早期AD认知障碍的发生和早期干预,有望实现包含AD视觉相关脑功能障碍在内的个体化全病程管理,最终改善AD患者的生活质量。

潘晓东,陈晓春.视觉系统异常作为阿尔茨海默病临床生物标志物的探索和研究应用前景[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(10):23-27.

基金:国家重点研发计划(2019YFC0118201;2016YFC1306404);国家自然科学基金面上项目(81771179);福建省卫生教育联合攻关计划项目(WKJ2016-2-08).