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OSAHS与冠心病的相关性研究进展

2020-10-22 187 上传者：管理员

摘要：阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征是睡眠医学的研究重点之一,其导致的夜间反复呼吸暂停、睡眠低通气和间歇性缺氧对心血管系统可产生较大危害。OSAHS是冠心病的独立危险因素。OSAHS可通过氧化应激、引发交感神经活跃状态及血小板活化等因素直接促进动脉粥样硬化和冠心病的发生,也可加重高血压、糖尿病等冠心病危险因素。目前已有多项研究证明OSAHS是动脉粥样硬化的共病因素,可导致急性冠脉综合征患者的不良预后。持续气道正压通气治疗是OSAHS治疗的核心,但CPAP治疗能否作为冠心病的预防手段仍需要进一步临床试验证实。

关键词：
临床试验
冠心病
持续气道正压通气
阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征
高血压
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阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征是常见的睡眠障碍疾病之一。其中,阻塞型睡眠呼吸暂停指一次睡眠呼吸暂停时间≥10s,而低通气则指睡眠中呼吸幅度较基础水平降低50%以上并伴有血氧饱和度下降≥3%。一般情况下,当患者的睡眠呼吸暂停低通气指数>5时,会出现白天嗜睡症状,并对心血管系统造成负担。冠心病是常见心血管疾病之一,有30%～58%的冠心病患者伴发OSAHS[1],且有充分证据表明OSAHS是冠心病患者死亡的独立危险因素。本文将从OSAHS的基础病理生理学出发,详细讲述其与冠心病发生和进展的关系,并总结OSAHS的干预措施,尤其是持续气道正压通气治疗对冠心病的预防作用。

1、阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病关联的病理生理学机制

1.1OSAHS影响心脏血流动力学系统

OSAHS的基本病理改变是上气道的重复性塌陷[2]。在自发吸气期间,胸腔内维持负压,使得全身静脉从周围循环系统回流到右心房。但OSAHS发生时,由于声门关闭,呼吸肌需要做更大的功使胸腔内负压增加以克服上气道阻塞,使胸腔内负压达到-65mmHg左右。这样的负压促使周围静脉血流回流增加,增加了右室容积、肺动脉压力和左心房容积,最终导致左室前负荷增大,同时左室跨壁压和右室容积增加导致室间隔向左侧偏移,使左室舒张充盈减少[1]。左室前负荷增大与交感神经活性增强、心房钠尿肽分泌增加和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活共同加重了左室重塑[3],最终使左室舒张功能降低,并影响冠心病患者预后。

1.2OSAHS影响交感神经活性

交感神经与副交感神经的相互配合是睡眠生理的重要一环。正常人体的血压和心率会随着不同睡眠阶段的变化而变化,其受到上述自主神经的调节[4]。

在非快速眼动睡眠期,呼吸驱动、通气量和动脉血氧分压下降,动脉血二氧化碳分压上升。在此期间,副交感神经活性占据主导,带动了心率、血压的下降。当OSAHS患者因低氧血症超过唤醒阈值时,NREM睡眠期被打断,而进入唤醒期。此期的交感神经活性高于白天清醒期,导致心率增加和血压上升。

OSAHS患者交感神经活性表现为持续性的。心率变异性分析是衡量自主神经活性的可靠指标,高频(highfrequency,HF)代表副交感神经对心脏的调节,而低频(lowfrequency,LF)反映交感神经的激活,通常用LF/HF来反映交感与副交感神经的平衡[5]。多项研究表明,不论是睡眠期还是清醒期,OSAHS患者的LF/HF是上升的,这说明OSAHS的交感神经系统全天候被持续激活[6,7]。

儿茶酚胺的代谢分析也表明,OSAHS患者血浆和尿液中的儿茶酚胺及其代谢终产物增加,且独立于肥胖、年龄、血压等因素,CPAP治疗可降低儿茶酚胺水平[8]。综上,OSAHS引起持续的交感神经活跃,而CPAP治疗可能会减轻这种交感神经活跃状态。

1.3间歇性缺氧与全身炎症反应

OSAHS最明显的生理特点是机体的慢性间歇性缺氧(chronicintermittenthypoxia,CIH)。CIH可能会诱发类似于缺血-再灌注损伤的反应,从而引起全身尤其是心脏部位的氧化应激与炎性反应,促进内皮损伤和动脉粥样硬化斑块形成,甚至导致急性心血管事件的发生[9]。

间歇性缺氧可能通过抑制线粒体复合物Ⅰ的活性,增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸与黄嘌呤氧化酶的活性并降低抗氧化剂的水平,从而增加活性氧自由基的释放[10]。同时,OSAHS患者的内皮型一氧化氮合酶的表达降低,而氧化应激的标志物硝基酪氨酸表达上升,这证明了氧化应激会导致内皮功能受损[9]。

间歇性缺氧也会引起线粒体功能障碍,导致OSA患者炎性细胞的核因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)水平上调[11]。NF-κB可促进促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白介素-8、细胞间黏附分子-1的形成,而激活全身炎性反应。除了NF-κB途径,多项研究也证明OSAHS患者体内白介素-6与C反应蛋白水平均升高。

研究表明CPAP治疗可降低中性粒细胞与淋巴细胞的比值,而后者通常被认为是衡量慢性炎症的指标[12],这提示CPAP治疗可能会减轻全身炎性反应,但需要更多证据支持。

1.4OSAHS影响血小板活性

一般可以应用平均血小板容积来衡量循环血小板的活性。较高的MPV水平也与糖尿病和高血压等心血管病危险因素有关。OSAHS患者夜间和清晨的血小板活性显著增加[13]。

血小板激活引起血小板表面受体和黏附分子上调,使得血小板可以与炎性细胞相互作用,激活中性粒细胞和淋巴细胞。实验表明,MPV与高敏C反应蛋白之间呈正相关,而后者通常反映了OSAHS患者的全身炎症状况。血小板与炎症的相互作用,促进动脉粥样硬化斑块形成,加快血管壁炎性反应。持续的血小板活化甚至可导致心肌梗死等心血管不良事件[13]。

2、阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征与心血管病危险因素

OSAHS与多种心血管病危险因素,如高血压、肥胖、高脂血症、2型糖尿病等有关。在此,着重介绍OSAHS对高血压和代谢综合征的影响。

2.1OSAHS与高血压

目前已有相当多的研究证实高血压与OSAHS之间的相关性[14]。血压会随着OSAHS严重程度的增加而升高。大型横断面研究提示,每小时睡眠暂停次数每增加1次,血压升高1%。而夜间血氧饱和度每降低10%,高血压患病率增加13%[15]。

交感神经活性增强、RAAS持续活跃以及内皮功能障碍是OSAHS患者发生高血压的危险因素。间歇性缺氧导致交感神经持续亢进,在引起血压升高、心率增加的同时,激活RAAS。与非OSAHS患者相比,OSAHS患者血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平更高[16]。同时,RAAS激活导致水钠潴留,进一步加重心脏前后负荷,加速了心室重构进程。

荟萃分析提示,高血压合并OSAHS患者经CPAP治疗后收缩压和舒张压降低了2～3mmHg,但这在轻中度高血压患者中并不明显。可能是因为高血压患者通常合并其他危险因素,且CPAP治疗受患者依从性影响较大,只有在每天使用时长>4h时,才会产生降压效果[17]。

2.2OSAHS与代谢综合征

代谢综合征是包括肥胖、糖耐量异常、高胰岛素血症、高血压、血脂异常在内的一组促进心血管病发生发展的疾病。代谢综合征与OSAHS常常伴发出现且互为因果。代谢综合征的主要表现为肥胖,一方面肥胖使得上气道狭窄,咽壁肥厚,导致睡眠时更易出现呼吸暂停;另一方面,向心性肥胖使得膈肌上抬,肺内容积减小,从而加重低氧血症的程度。

OSAHS患者的间歇性缺氧及其下游的炎性反应可刺激脂肪组织,协同睡眠片段化引起的皮质醇和生长激素分泌异常,促进胰岛素抵抗的进一步发展[18]。流行病学调查显示,50%～60%的代谢综合征患者同时患有OSAHS。HypnoLaus研究表明,AHI>20.6使糖尿病发生风险增加了1.0倍,使代谢综合征发生风险增加了1.8倍[19]。

荟萃分析表明,CPAP治疗并不能显著改善高脂血症、胰岛素抵抗和代谢综合征患者的比例[20]。也有研究表明,CPAP治疗并未降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平。但CPAP治疗改善了夜间皮质醇水平和交感神经亢进,这肯定了CPAP治疗的效果。也有研究指出,单纯依靠CPAP治疗可能无法逆转代谢综合征,生活方式干预仍是代谢综合征治疗的关键手段[18]。

3、阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征与动脉粥样硬化和心血管事件

3.1OSAHS促进冠状动脉粥样硬化的进展

CIH导致的内皮损伤、全身炎性反应和交感神经兴奋等促进动脉粥样硬化的发生。但因OSAHS患者多合并其他致动脉粥样硬化的危险因素(如糖尿病和肥胖等),所以目前尚无CIH致动脉粥样硬化的直接证据[11]。研究显示,单独暴露于CIH10～12周的小鼠并没有形成动脉粥样硬化病变,而已经建立动脉粥样硬化病变的小鼠模型暴露于CIH会增加斑块面积,这提示CIH至少是动脉粥样硬化形成的一种共病因素[21]。

多项无创性或侵入性试验证实了OSAHS患者有较大的斑块负荷。一项利用冠状动脉CT血管成像的研究表明,重度OSAHS(AHI≥30)组患者低或中等程度衰减斑块的体积更大,且AHI与低衰减斑块的体积显著相关[22]。一项研究利用血管内超声技术对93例患者进行斑块负荷测定,发现中重度OSAHS(AHI≥15)患者的斑块体积更大,在调整了如肥胖或吸烟等危险因素后,这一关联仍然显著[23]。颈动脉内-中膜厚度常被用于评价冠状动脉粥样硬化的程度。荟萃分析表明,OSA患者的CIMT明显增加,且AHI与CIMT存在相关性(r=0.389)[24]。

3.2OSAHS影响急性冠脉综合征患者整体预后

一篇近期发表的荟萃分析显示:因急性冠脉综合征入院的患者中,重度OSAHS的患病率为22%,而轻度OSAHS的患病率为70%[25]。提示大量的ACS患者伴有OSAHS。尽管有研究提示CIH可能通过缺氧预适应和调动血管生成等途径促进冠状动脉侧支循环的建立,且急性心肌梗死患者的肌钙蛋白水平与AHI呈负相关[26],但仍有大量研究和荟萃分析表明,OSAHS可能导致ACS患者不良预后。

OSAHS患者的交感神经兴奋和心室重构可能会增加其合并急性ST段抬高型心肌梗死时发生恶性心律失常的风险,也会导致心肌存活量减少。利用心脏磁共振和左心室造影技术,发现OSAHS患者在心肌梗死后,心肌存活量更少,梗死区域恢复的幅度缩小且左心室功能恢复减慢[27]。一项小规模研究表明,合并OSAHS的STEMI患者校正的T波顶点至终点的时间明显延长,校正的QT间期也有延长的趋势,且AHI与二者的延长存在显著关联[28]。

荟萃分析显示,OSAHS患者不仅发生心血管不良事件的概率较高,同时发生致死性心血管不良事件的概率也较高[29]。OSAHS患者睡眠期间最低氧饱和度≤85%被证明是主要不良心脏事件发生的独立危险因素[30]。接受经皮冠状动脉介入治疗后,OSAHS患者MACE发生率仍显著增加,且心源性死亡风险增加1倍[28]。亦有研究得出了不同的结论。ISAACC研究纳入了ACS合并OSAHS患者2551例,在无白天嗜睡的ACS患者中,OSAHS的存在与心血管事件患病率增加无关[31]。

综上,尽管间歇性缺氧导致的缺血预适应可能会加速冠状动脉侧支循环形成,但OSAHS似乎会增加ACS的患病率以及ACS患者的不良预后风险。现有的研究不足以明确回答此问题,希望后续有更多此方面的研究结果公布。

4、持续气道正压通气治疗能否作为冠心病的预防手段

CPAP治疗能否改善冠心病患者,尤其是ACS患者的预后?是否需要将CPAP治疗作为冠心病的二级预防,甚至一级预防指标?这些问题目前尚无定论。

有研究证实了CPAP治疗在心血管病一级预防中的作用。一项涉及7万例人群的大型队列研究提示,CPAP治疗使患OSAHS的男性全因死亡率降低(OR=0.78),但使女性的全因死亡率增加(OR=1.32)[32]。另一项队列研究得出了相似的结论,即CPAP治疗受性别影响。但导致该结果的机制仍需要进一步研究[33]。

近期有2项大规模随机对照试验否定了CPAP治疗在冠心病患者和ACS患者中的二级预防作用。McEvoy等[34]将合并中重度OSAHS的冠心病或脑血管疾病的2745例患者分为CPAP组和常规护理组。在平均3.7年的随访后发现,CPAP组与常规护理组主要复合终点(因心源性或卒中死亡)比较差异无统计学意义,但CPAP治疗显著减少了白天嗜睡的情况,改善了患者生活质量。ISAACC研究同样显示,在平均3.35年的随访后,CPAP组与常规护理组患者的心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义,心血管事件的发生似乎与CPAP治疗的依从性无关[31]。因此,CPAP治疗的二级预防作用仍未明确。

5、结论与展望

综上所述,OSAHS是冠心病的危险因素之一,OSAHS可以通过多种途径促进冠状动脉粥样硬化的发生和发展,也可影响与冠心病相关联的高血压、代谢综合征等疾病的进展。

炎症在OSAHS患者中的致心血管病作用是目前研究的重点之一。抗炎治疗已被发现对心血管病有益,但抗炎治疗能否同样使OSAHS患者获益仍待进一步研究明确。OSAHS可能增加患者的斑块负荷,但也可能因缺血预适应增加心肌对缺血的耐受能力,所以OSAHS对冠心病的影响仍需要进一步研究证实。

CPAP治疗可能改善OSAHS患者的交感神经兴奋和全身炎性反应,似乎也可降低OSAHS患者的血压,但患者的依从性对治疗效果影响较大。无白天嗜睡患者是否需要将CPAP治疗作为冠心病一级、二级预防仍需进一步明确。生活方式干预对OSAHS患者,尤其是合并代谢综合征患者仍十分关键。

卢亚辉,刘健.阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病的相关性研究进展[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(10):42-46.

基金:国家自然科学基金(11832003).