首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 糖尿病论文 > 糖尿病足患者血清胆红素水平与UACR的相关性

糖尿病足患者血清胆红素水平与UACR的相关性

2024-10-03 108 上传者：管理员

摘要：目的探讨糖尿病足患者血清胆红素水平与尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）的相关性，旨在为早期预防糖尿病足患者出现尿蛋白提供参考。方法选择2018年1月-2021年8月西安医学院第一附属医院内分泌科住院的糖尿病足患者215例，收集临床相关资料，自动生化仪测定胆红素及UACR水平。根据UACR值结果，分为蛋白尿正常组（n=75）、微量蛋白尿组（n=78）、大量蛋白尿组（n=62），分析总胆红素、直接胆红素及间接胆红素水平与UACR相关性。结果微量蛋白尿组、大量蛋白尿组总胆红素、直接胆红素及间接胆红素水平明显低于蛋白尿正常组，差异均有统计学意义（P均<0.05）；且大量蛋白尿组总胆红素、直接胆红素及间接胆红素水平明显低于微量蛋白尿组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。二元logistic回归分析显示，总胆红素（OR=0.874,95%CI:0.814～0.939）、直接胆红素（OR=0.772,95%CI:0.637～0.935）及间接胆红素（OR=0.874,95%CI:0.806～0.949）与UACR成负相关；分层分析显示，在男性（OR=0.80,95%CI:0.78～0.93）和女性（OR=0.83,95%CI:0.70～0.97）糖尿病足患者中总胆红素与UACR均成负相关；在Wanger 2～3级（OR=0.86,95%CI:0.78～0.96）,Wanger 4～5级（OR=0.78,95%CI:0.64～0.96）糖尿病足患者中总胆红素与UACR成负相关，而在Wanger 0～1级糖尿病足患者中总胆红素与UACR无明显相关性。平滑拟合曲线及阈值效应分析显示，在糖尿病足患者中，当总胆红素水平<11.8μmol/L，总胆红素水平每增加1μmol/L,UACR减少128.9 mg/g；当直接胆红素水平<2.3μmol/L，直接胆红素水平每增加1μmol/L，糖尿病足患者UACR减少641.2 mg/g。结论糖尿病足患者血清胆红素水平与UACR成负相关，可能为UACR的保护因素，可反映UACR的发展过程。

关键词：
尿微量白蛋白/肌酐比值
深层组织
糖尿病足
肢体远端皮肤
胆红素
加入收藏

糖尿病足是糖尿病患者的并发症之一，主要临床特点为肢体远端皮肤及深层组织发生破坏。据统计，糖尿病足患者年死亡率高达11%，截肢患者更是高达22%[1]，已成为造成社会沉重负担的重大公共卫生问题。近年来胆红素被证实有抗氧化，抗炎症，调节微循环作用，对糖尿病并发症发生均有保护作用[2-3]。尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary microalbumin/creatinine ratio,UACR）是肾脏早期病变的指标之一，主要是由于肾脏基底膜损伤所致。研究表明，UACR水平可反映全身血管内皮损伤情况，与糖尿病足发病及严重程度有直接关系[4]。另外，研究发现，生理范围内，胆红素水平越低，糖尿病患者显性尿蛋白水平风险越大[5-7]。而关于糖尿病足患者体内胆红素水平与UACR关系未见报道。本研究通过分析糖尿病足患者中胆红素水平与UACR的相关性，旨在为早期预防糖尿病足患者出现尿蛋白提供参考。

1、材料与方法

1.1对象

收集2018年1月-2021年8月在西安医学院第一附属医院内分泌科住院的糖尿病足患者215例，其中男160例，女55例，平均年龄（65.52±12.37）岁，平均病程（11.91±8.43）年。糖尿病足诊断标准，参照2019年中国糖尿病足防治指南的定义[8]。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合糖尿病及糖尿病足诊断标准；(3)留取UACR且资料完整患者。排除标准：(1)非糖尿病（其他原因）导致的足溃疡；(2)合并糖尿病基线并发症患者；(3)合并原发性或继发性泌尿系统疾病感染史者；(4)合并肿瘤、严重肝功不全及自身免疫疾病等；(5)导致血清胆红素增高的疾病。根据UACR分为<30 mg/g的蛋白尿正常组（n=75),30～300 mg/g的微量蛋白尿组（n=78),>300 mg/g的大量蛋白尿组（n=62),3组性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。

1.2方法

1.2.1资料收集

基本资料：收集患者的姓名、性别、糖尿病病程、Wagner分级、高血压、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病周围血管病变等资料。实验室检查：(1)糖化血红蛋白、UACR、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、β微球蛋白、血脂等生化指标。(2)胆红素采用钒酸盐氧化法检测，糖化血红蛋白采用胶乳免疫比浊法；UACR为血糖水平平稳情况下，连续3 d收集晨尿样本，检测并计算UACR的平均值。

1.2.2诊断标准

(1)糖尿病视网膜病变：所有患者行眼底检查，根据1985年中华医学会眼科分会眼底分期法，由我院眼科医生评估是否有糖尿病视网膜病变；(2)糖尿病周围神经病变：根据患者症状以及肌电图，踝臂指数判定；(3)糖尿病周围血管病变：根据下肢血管超声及颈部血管超声判定。

1.3统计学分析

采用SPSS 22、Empower 5.0、R软件进行统计学分析，符合正态分布的定量资料以（±s）表示，采用方差分析；偏态分布的连续变量以[M(P25,P75）]表示，采用Kruskal-Wallis检验；分类变量以百分比（%）表示，采用χ2检验。建立未调整和调整后模型进行logistic回归分析，以UACR<30 mg/g作为二分类变量，研究其相关因素，调整导致尿微量白蛋白升高的混杂因素，观察胆红素与UACR关系；其次，年龄及Wanger分级进行分层及交互作用，验证两者在模型中的稳定性；最后，通过平滑拟合曲线及阈值效应分析，分析总胆红素及直接胆红素与UACR的独立作用性。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 3组患者实验室指标比较

微量蛋白尿组、大量蛋白尿组患者总胆红素、直接胆红素及间接胆红素水平明显低于蛋白尿正常组，差异均有统计学意义（P均<0.05）；大量蛋白尿组总胆红素、直接胆红素及间接胆红素水平明显低于微量蛋白尿组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。微量蛋白尿组、大量蛋白尿组患者合并糖尿病周围神经病变比例、β微球蛋白水平高于蛋白尿正常组，差异均有统计学意义（P均<0.05），见表1。

2.2二元logistic回归分析糖尿病足患者UACR的影响因素

以UACR为因变量，以年龄、病程、高血压、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病下肢血管病变、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、尿酸等为自变量，行二元logistic回归分析。结果显示，糖尿病周围神经病变、高血压、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素及β微球蛋白是糖尿病足患者UACR的保护因素，见表2。排除Wagner分级、性别、年龄、病程、糖尿病周围神经病变、高血压等干扰因素后，结果提示总胆红素、直接胆红素、间接胆红素仍是糖尿病足患者UACR的保护因素，见表2。

表1糖尿病足患者基线资料

表2二元logistic回归分析糖尿病足患者UACR的影响因素

2.3 2型糖尿病足患者胆红素水平与UACR相关性分层分析

2.3.1总胆红素水平与UACR相关性分层分析

按照性别对糖尿病足患者分层，行二元logistic回归分析，提示在男性、女性糖尿病足患者中总胆红素水平与UACR均成负相关，见图1A。按照Wagner分级对糖尿病足患者分层提示：Wagner分级0～1级糖尿病足患者总胆红素水平与UACR无统计学意义，Wagner分级2～3级、4～5级糖尿病足患者总胆红素与UACR均成负相关，见图1A。对Wagner分级及总胆红素行交互作用，无统计学意义，提示各Wagner组间总胆红素与UACR关联性维持稳定，见表3。

2.3.2间接胆红素水平与UACR相关性分层分析

按照性别对糖尿病足患者分层，行二元logistic回归分析，提示男性、女性糖尿病足患者间接胆红素与UACR均成负相关，见图1B。按照Wagner分级对糖尿病足患者分层提示：Wagner分级0～1级糖尿病足患者间接胆红素水平与UACR无统计学意义，而Wagner分级2～3级、4～5级糖尿病足患者间接胆红素与UACR均成负相关，见图1B。对Wagner分级及间接胆红素行交互作用，无统计学意义，提示各Wagner组间间接胆红素与UACR关联性维持稳定，见表3。

图1 2型糖尿病足患者胆红素与UACR分层分析森林图

表3 2型糖尿病足患者中不同分层总胆红素与UACR的logistics回归分析

2.4 2型糖尿病足患者胆红素水平与UACR的线性相关分析

2.4.1总胆红素水平与UACR的平滑拟合曲线及阈值效应分析

在糖尿病足患者中，当总胆红素水平<11.8μmol/L，总胆红素水平每增加1μmol/L,UACR减少128.9 mg/g；当总胆红素水平≥11.8μmol/L，总胆红素水平和UACR无明显相关性，见图2A和表4。

2.4.2直接胆红素水平与UACR的平滑拟合曲线及阈值效应分析

在糖尿病足患者中，当直接胆红素水平<2.3μmol/L，直接胆红素水平每增加1μmol/L,UACR减少641.2 mg/g；当直接胆红素水平≥2.3μmol/L，直接胆红素水平和UACR无明显相关性，见图2B和表4。

3、讨论

糖尿病足发病机制复杂，目前认为糖尿病周围血管病变及糖尿病周围神经病变为主要发病基础因素。在高糖环境下，患者体内发生的氧化应激，多元醇通路激活及晚期糖基化终产物增加及热休克蛋白下降等均参与糖尿病血管病变及神经病变发生[9]。氧化应激可直接导致血管内皮及神经细胞损伤，促进血管动脉硬化发生发展，而血管动脉硬化，尤其是下肢血管，是推动糖尿病足发展的重要因素。其中主要机制是由于糖尿病患者体内高浓度血糖，抑制线粒体电子传递链，生成大量活性氧簇（reactive oxygen species,ROS),ROS激活多元醇通路，诱发晚期糖基化终产物增加，促进炎症反应，使细胞组织受损[10]。因此，减少体内ROS的生成，成为预防糖尿病足的关键步骤。

图2胆红素水平与UACR平滑拟合曲线

表4糖尿病足患者总胆红素、直接胆红素与UACR的线性相关分析

胆红素作为一种天然抗氧化剂，参与人体内各种氧化应激反应过程。多项研究发现，胆红素水平与糖尿病周围神经病变成负相关，且胆红素水平随糖尿病周围神经病变严重程度的增加而降低。血清胆红素分子具有共轭双键系统，可清除氧自由基，保护神经细胞免受脂质破坏，阻止神经病变的发生[11-12]。胆红素抑制脂质过氧化，抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化作用，保护血管内皮细胞，防止动脉硬化产生[13]。另外，生理水平胆红素可以避免肾小球炎症浸润，阻止肾小球动脉硬化，减轻肾脏尿蛋白的排泄，对肾脏有保护作用[14-15]。本研究发现，糖尿病足患者血清总胆红素、间接胆红素及直接胆红素与UACR成负相关，同时对不同程度UACR的糖尿病足患者血清胆红素水平检测，结果提示随着UACR水平升高，胆红素水平逐渐下降，这与HUGHES等[16]研究结果一致。

有研究报道，胆红素的抗氧化作用受性别影响，男性的作用大于女性[17]，其可能主要受性激素水平影响。本研究按性别进行分层分析，发现男女性糖尿病足患者总胆红素、间接胆红素水平均与UACR相关性保持一致性。可能原因与糖尿病足女性患者年龄偏大，大部分处于绝经期，性激素水平低下，无法体现性激素水平不同导致出现性别差异。众所周知，糖尿病足患者Wagner分级是尿蛋白升高的危险因素之一。故本研究再次以Wagner分级进行分层分析，旨在排除Wagner分级产生的混杂因素。结果提示Wanger 2～3级、4～5级糖尿病足患者总胆红素、间接胆红素水平均与UACR相关性保持一致性，Wagner 0～1级糖尿病足患者，胆红素水平与UACR相关性减弱，而进行交互作用分析后，提示Wagner分级对胆红素水平与UACR相关性有交互影响。由此表明，胆红素独立于性别、Wagner分级之外，可减轻尿微量蛋白水平。

此外，本研究通过平滑曲线拟合总胆红素、直接胆红素与UACR关系，并用阈值效应分析得出当总胆红素水平<11.8μmol/L，直接胆红素水平<2.3μmol/L，糖尿病足患者尿微量蛋白减低更显著，从而为预防糖尿病足患者出现尿蛋白提供一项可供参考指标，建议为控制糖尿病足患者尿微量蛋白水平，应将总胆红素水平控制在11.8μmol/L以下。

高糖作用下，糖尿病患者脂质氧化增强，氧化型低密度脂蛋白增多[18]，其诱导肾小球内皮细胞产生内皮黏附因子，其中各种内皮黏附因子如e-选择素、单核/巨噬细胞等对尿蛋白水平增加及肾脏损伤有重要作用[19]。其胆红素影响尿微量蛋白的主要因素包括：(1)血清胆红素水平可减少氧化型低密度脂蛋白产生，阻断内皮黏附因子途径[20];(2)炎症因子比如肿瘤坏死因子α可诱导内皮黏附因子产生，而血清胆红素水平抑制炎症因子[21];(3)动物实验表明，Nrf2/HO-1级联反应对糖尿病肾脏发生的病理生理过程中氧化应激和炎症反应均具有显著的抑制效果[22]。

但由于本研究为单中心横断面研究，且样本量较小，无法得出糖尿病足患者血清胆红素水平与UACR的因果关系，需进一步加大样本量，并且进行前瞻性研究来证实两者关系。

综上所述，糖尿病足患者血清胆红素水平可反映UACR的发展过程，监测胆红素水平可成为糖尿病足患者日常诊疗中的一部分。当出现生理范围胆红素水平明显升高时，需要及时复查UACR，尽早排查糖尿病肾病出现，以免给糖尿病足患者带来更大的治疗难度。

参考文献:

[7]王坤伟,黄新梅,吴跃跃,等. 2型糖尿病患者血清直接胆红素与尿微量白蛋白的相关性研究[J].中国糖尿病杂志,2019,27(1):46-50.

[8]中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病足防治指南[J].中华糖尿病杂志,2019,11(2):92-108.

[9]杨宏伟,邵翔,樊一笋.热休克蛋白27､47､70与糖尿病足感染的关系[J].热带医学杂志,2021,21(7):888-891.

基金资助:陕西省重点研发计划课题(2022SF-162);

文章来源:杨飞,邵小娟,霍媛媛,等.糖尿病足患者血清胆红素水平与UACR的相关性[J].热带医学杂志,2024,24(09):1283-1288.