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糖尿病胰岛外内分泌腺改变的研究进展

2020-09-30 169 上传者：管理员

摘要：糖尿病（DM）是世界范围内的主要健康问题之一。近年来DM的发病率呈现不断上升的趋势。DM的特征是高血糖症和碳水化合物、蛋白质和脂质的代谢紊乱，临床上主要分为1型DM与2型DM。DM患者的致残致死主要原因是发生并发症。DM并发症可影响全身，包括视网膜、肾脏、神经系统和血管系统。随着对其发病机制的深入研究发现，DM患者除胰腺β细胞分泌异常外，胰岛外其他内分泌腺也可能出现内分泌紊乱，主要包括甲状腺、性腺、肾上腺。

关键词：
性腺
甲状腺
糖尿病
肾上腺
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糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，由胰岛素分泌不足或无效胰岛素引起，其会增加血液中的葡萄糖浓度，并对许多系统的血管和神经造成损害。随着多年来对DM发病机制的研究，发现DM患者除胰腺β细胞分泌异常外，胰岛外其他内分泌腺器官或内分泌腺体也可能出现内分泌紊乱，且这些腺体分泌的激素与DM进程及其并发症可能相关。本文对目前关于DM胰岛外内分泌腺[包括下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴、下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴]改变的研究进展进行详细的概述。

1、DM与甲状腺

甲状腺功能障碍（TD）是一组甲状腺疾病，表现为甲状腺功能亢进（甲亢）或甲状腺功能减退，反映在循环中的促甲状腺激素（TSH）水平上。TD可表现为以下方式：甲状腺肿大（弥漫性或结节性）、甲状腺激素缺乏症状（甲状腺功能减退）、甲状腺激素过多症状（甲状腺毒症）、一些没有症状（即亚临床状态）。DM和TD相互影响[1]。甲状腺激素直接调节糖代谢和胰腺功能，DM也影响甲状腺功能。DM和TD是临床上常见的内分泌疾病，且经常并存。根据国际DM联合会（IDF）的数据，2019年全球约有4.63亿成年人患有DM[2]。DM的总患病率正在增加，预计到2045年将达到7亿[2]。美国国家健康与营养检查调查（NHANES）Ⅲ研究报告称，与非DM患者相比，美国DM患者中TD的患病率更高，特别是在抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）阳性的患者中[3]。DM患者患甲状腺疾病的风险增加，特别是那些血糖控制不佳的患者。导致上述情况发生的可能机制如下。在DM患者中，夜间TSH峰值变钝或消失，且TSH对下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素（TRH）反应减弱，从而导致甲状腺功能减退。未受控制的DM患者的三碘甲状腺素（T3）水平较低。这被认为是周围组织中甲状腺素（T4）向T3的转换受损，随着血糖控制的改善会逐渐正常化[1]。这是由于高血糖诱导的甲状腺素5′-脱碘酶[1]的活性和肝脏浓度的可逆降低。与胰岛素抵抗相关的高水平循环胰岛素对甲状腺组织有增殖作用，导致甲状腺体积增大，结节形成增多，这可能导致2型DM(T2DM）患者的甲亢。

在许多研究中，亚临床甲状腺功能减退（SCH）占DM患者所患TD的很大一部分[4]。SCH会引起高血压和高脂血症，影响胰岛素分泌，损害微血管和大血管功能，从而增加糖尿病性肾脏疾病（DKD）、糖尿病视网膜病变（DR）、周围动脉疾病和周围神经病变的风险[5,6]。在几项研究中，甲状腺功能正常受试者的血清（TSH）与高血糖和胰岛素抵抗呈正相关[7]。TSH可能直接影响代谢参数并刺激人体脂肪组织中的瘦素分泌，其在肝脏葡萄糖代谢中发挥重要作用，在体内和体外均有促进肝脏葡萄糖生成的作用[8]。TSH在小鼠肝脏的mRNA水平上增加了葡萄糖磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表达[8]。此外，TSH减少了胰岛素的分泌和胰岛β细胞的合成，从而提高了血清血糖水平。瘦素是HPT轴的重要神经内分泌调节因子，其直接通过调节脑室旁核（PVN）中TRH基因的表达起作用，并通过弓形核（ARC）效应间接调节TRH。许多DM患者的瘦素水平升高，可能通过Janus激活激酶（JAK)-2/信号转导因子和转录激活因子（STAT)-3影响HPT轴，从而刺激TSH的合成。

甲状腺激素（TH）在DM微血管病变中的作用近年来备受关注，TH在内皮功能调节中发挥重要作用，与微血管病变密切相关。有研究报道，DM患者的肾功能，包括肾流量、肾小球滤过率（EGFR）、尿液浓度、肾小管稀释能力和电解质稳态，受TD的影响[9]。慢性肾脏疾病（CKD）影响垂体TSH的分泌和TH的外周代谢[10]。虽然关于TD和CKD之间的潜在联系已进行了许多研究，但结果并不一致。YASUDA等[11]和FURUKAWA等[12]报道了T2DM患者SCH与DKD之间的显著关联。ZOU等[13]研究发现，在T2DM患者中，即使在正常范围内，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）也与DKD呈负相关。WANG等[5]证实了相对较低的TH水平与中国T2DM正常甲状腺功能受试者的DKD显著相关。近期有研究报道，SCH在T2DM合并DKD患者中比在T2DM无DKD患者中更为常见，且在T2DM患者中，甲状腺功能减退与清蛋白尿和估测EGFR降低有关[14]。然而，关于甲状腺功能和DR的研究较少。近期国内有一研究表明，在中国T2DM甲状腺功能正常患者中，DR与血清游离甲状腺素（FT4）水平降低相关[15]。但仍有必要进行前瞻性研究，以验证FT4水平低的患者是否有较高的DR患病率。

T2DM与甲状腺癌发病率之间的关系是一个有争议的话题。一项大型前瞻性研究发现，DM和甲状腺癌之间没有明显的关联[16]。近期的荟萃分析发现，与非DM患者相比，既往患有DM的女性患甲状腺癌的风险增加了1.38倍，DM患者患甲状腺癌的风险增加了20%[17]。2018年12月发表的一项回顾性研究发现，中国患T2DM的女性患甲状腺癌的风险明显更高[18]。

因此，筛查DM患者的TD非常重要，因为这些内分泌病变及其复杂的相互作用均会增加心血管疾病的风险。但是，指南并未提及有关监测DM中甲状腺功能的任何信息[19]。而另有研究则建议在基线时进行甲状腺功能测试，但反对T2DM中常规的年度甲状腺筛查，KADIYALA等[20]就建议在基线时对所有DM患者进行TSH和anti-TPO筛查。

2、DM与性腺

既往研究报道，DM可能导致女性生殖系统紊乱、月经紊乱和生育失调[21]。众所周知，1型DM(T1DM）是一种破坏β细胞的自身免疫性疾病，具有强烈的炎症成分，存在胰岛素分泌的绝对不足，需要终生胰岛素替代治疗。在自身免疫性疾病中，人的卵巢通常是自身免疫攻击的目标，这可能导致疾病发生、发展的过程中出现卵巢功能障碍。有一篇综述总结了T1DM女性生育力下降的机制[22]。首先，胰岛素不足和脂肪丢失造成瘦素水平降低，会导致性腺激素减退、青春期延迟和月经周期不规律；其次，皮下注射胰岛素绕过肝脏清除过程导致高胰岛素血症，从而导致雄激素分泌增加和多囊卵巢综合征（PCOS）的发生；最后，高血糖可能导致葡萄糖毒性，晚期糖基化终产物可能诱导卵泡凋亡并导致提前绝经。至于P-COS，已知其是绝经前妇女最常见的内分泌疾病之一，是一种异质性疾病，表现为月经周期不规律、慢性排卵功能障碍和高雄激素血症，形态上以卵巢肿大、多囊为特征。T2DM主要是由于生活方式因素和遗传因素造成的。众所周知，许多生活方式因素对T2DM的发展很重要，包括肥胖、缺乏体力活动、不良饮食、压力和城市化。PCOS与T2DM的关系：PCOS部分归因于肥胖或胰岛素抵抗所引起的胰岛素水平升高。胰岛素与促黄体激素协同作用，促进膜细胞产生雄激素，过量的雄激素在PCOS患者中起核心作用。既往有报道称，在西方国家，患有T1DM的绝经前妇女高雄激素血症和多囊卵巢形态（PCOM）的患病率均增加，分别为50.0%和54.8%[23]。在亚洲国家，日本有研究发现患有T1DM的绝经前妇女患PCOM和PCOS的频率很高[24]。

另外，DM的一个重要并发症是男性生殖系统的紊乱。葡萄糖代谢是精子发生过程中的重要事件。精子发生的维持需要支持细胞从葡萄糖中产生乳酸。葡萄糖代谢对维持成熟精子的基本细胞活性和特殊功能，如活力和受精能力很重要。相关研究表明，T1DM和T2DM都可能对男性生育能力产生不利影响，特别是对精子质量，如精子活力、精子DNA完整性和精浆成分。DM可能会影响精子发生过程中的表观遗传修饰，这些表观遗传失调可能通过男性生殖系遗传给一代以上，反过来可能会增加后代患DM的风险。循环中葡萄糖的增加可能会使活性氧（ROS）的产生增多。ROS水平升高可导致线粒体膜电位的一过性丧失，并在内膜上形成线粒体孔，细胞色素C的释放能够激活凋亡体复合体，随后激活执行器半胱氨酸蛋白酶，使磷脂酰丝氨酸（PS）暴露在质膜外叶上，最终导致细胞死亡。ROS水平的升高被认为是男性不育发生的危险因素。氧化应激是ROS的产生超过抗氧化剂水平的一种状态。氧化应激在功能上与糖皮质激素（GC）和免疫功能均有关。据报道，高水平的GC通过增加新陈代谢反应而增加氧化应激，导致电子传递链水平的电子流量增加，可以通过影响HPG轴直接抑制生殖[25]。鉴于高水平的ROS会损害线粒体功能，最终导致DNA损伤和HPG/HPA轴受损，国外有研究建议对所有DM患者均应进行ROS筛查[26]。同时，DM患者存在胰岛素水平的绝对不足或相对不足。低胰岛素水平会导致瘦素水平降低，进而导致促性腺激素释放激素（GnRH）的释放减少，以及黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）的分泌下降，从而会引起生育力下降。

3、DM与肾上腺

HPA轴是一个严格调控的系统，代表了身体对急性和慢性生理或心理应激的反应机制之一。皮质醇水平通常在1d中遵循强烈的昼夜节律，其中通常在醒来时水平很高，在觉醒后30～40min内增加50%～75%（称为皮质醇唤醒反应），然后在1d的其余时间下降，在晚上达到最低点，大约在醒来后18+h达到最低点。文献资料指出，皮质醇可直接作用于脂解，减少脂肪酸β-氧化，增加肝脏游离脂肪酸的生成，增加极低密度脂蛋白的合成和脂肪在肝脏中的堆积，且GC过量可通过直接作用导致糖代谢障碍[27]。皮质醇过多会导致高脂血症、腹部/中心性肥胖，最终导致T2DM。T2DM患者有亚临床高皮质醇血症的证据，因为他们被发现与非T2DM患者相比，基础血浆皮质醇水平更高，地塞米松抑制试验后血浆皮质醇、24h尿游离皮质醇水平均更高，肾上腺体积增加[28,29]。关于亚临床皮质醇过多症及其进一步的影响在最近几年成为一个有争议的问题。亚临床皮质醇增多症可能通过对其他危险因素的影响，尤其是心血管疾病发病率和病死率的增加，而导致DM病情恶化，需要更深入治疗。然而，在DM患者中，关于HPA轴异常的知识相对较少。当然，也有研究指出，库欣综合征在T2DM患者中的患病率高于普通人群[30]。T2DM患者的高皮质醇血症和HPA轴调节失调可能与血糖控制、DM并发症的发生有关。

4、小结与展望

DM和TD均是慢性病，需要终身治疗。越来越多研究发现，在DM患者中，甲状腺功能障碍的患病率正在增加，其中以DM合并SCH居多，也有研究发现，部分DM患者甲状腺功能虽然正常，但其TSH水平与高血糖和胰岛素抵抗呈正相关。近年来关于甲状腺激素在DM微血管病变中的作用成为了研究热点。国外不少研究发现，SCH与DKD存在显著关联，国内也有研究证实相对较低的TH水平与T2DM正常甲状腺功能受试者的DKD显著相关。关于DM与甲状腺癌发病率的关系尚无统一结论。目前，国际指南差异很大，没有特别建议对DM患者中较轻的TD进行常规筛查。但毫无疑问，DM和TD并存会导致更高的心血管疾病风险。尚需要更多的研究来更好地了解TD在DM的发生、发展中的可能作用。当TD和DM相关时，有必要进行大型前瞻性研究来阐明TD和DM的不良影响。随机对照试验可以验证甲状腺疾病的治疗是否可以抵消预期的风险。早期评估TD并在DM患者中对TD进行适当治疗的未来研究可帮助了解这些相关疾病的预后。

DM在很多方面会影响HPG轴，无论是男性还是女性，DM患者均有可能出现生育力下降。有研究发现，T1DM的绝经前妇女发生PCOM的频率增高，有关PCOS与DM的关系，目前尚无统一的认识，需要更多的研究来了解PCOM与DM在疾病发生、发展中的作用。由于葡萄糖代谢在精子发生过程中起重要作用，因此DM患者糖代谢紊乱注定会对其造成影响，普遍认为ROS的产生及氧化应激是其重要的发病机制。但关于DM与性腺相互作用的详细调节机制尚不清楚，还需要进一步深入研究。

DM患者存在HPA轴功能失调，部分研究发现T2DM患者发生亚临床高皮质醇血症的证据，少量研究发现T2DM人群中库欣综合征的发病率更高。HPA轴功能失调可能与DM胰岛素抵抗的形成有关。并且相关研究还显示，高水平的GC会增加新陈代谢反应造成氧化应激，可通过影响HPG轴直接改变生殖能力。但关于DM影响HPA轴的机制仍需进一步的研究。

钟智丹,刘纯.糖尿病胰岛外内分泌腺改变的研究进展[J].现代医药卫生,2020(18):2948-2951.