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2型糖尿病伴认知功能损伤的磁共振成像研究进展

2020-10-07 363 上传者：管理员

摘要：2型糖尿病（T2DM）是以胰岛素相对缺乏和胰岛素抵抗为特点的代谢性疾病，T2DM出现认知功能损伤（CI）的发病机制和影响因素尚不十分清楚。对于磁共振成像影像学检查，该文从常规磁共振成像、基于体素形态学分析、磁共振波谱研究、张量成像、静息态功能磁共振成像和磁共振动脉自旋标记成像研究等方面综述了T2DM出现CI的磁共振成像研究的结果和进展，进一步探究和了解该疾病的病理生理机制。

关键词：
磁共振成像
糖尿病
综述
认知功能损伤
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2型糖尿病（T2DM）发生认知功能损伤（CI）概率增加1.2～1.5倍，发展到痴呆概率增加1.6倍[1]。认知功能包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等多个认知领域。轻度认知功能损伤（MCI）是介于正常老化与痴呆之间的一种临床状态，遗忘型MCI是发展为阿尔茨海默病（AD）风险最高的亚型[2]。T2DM伴CI与AD具有密切关系[3]，一些学者将糖尿病视为诱发AD的独立危险因素。近年来，对T2DM伴CI的认识逐渐深入，现就其发病潜在机制、影响因素和影像学检查方面的进展综述如下。

1、T2DM伴CI潜在发病机制

T2DM引起的CI发病机制非常复杂，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和白质病变（WML）是MCI发展到AD类型痴呆的神经影像生物标记物[4]。目前较为认可的潜在发病机制主要包括：（1）脑血管病变引起的WML和脑梗死等并发症；（2）高胰岛素血症导致胰岛素传导通路异常，脑脊液中Aβ积累，颞叶内侧的海马和内嗅皮层等胰岛素受体结构早期也会受到影响；（3）晚期糖基化终末产物（AGEs）堆积改变一氧化氮（NO）水平引起线粒体能量代谢紊乱，进而加剧Aβ神经毒性；（4）炎性因子释放，如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6(IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等使血管内皮功能障碍，发生脑卒中等脑血管并发症；（5）脂蛋白相关蛋白（LRP）可影响Aβ浓度，如LRP-1可清除血浆中的Aβ并介导其转运，从而降低T2DM的发生。

2、T2DM伴CI发病影响因素

2.1年龄、性别、受教育水平

人口统计学变量相关研究发现，MCI在年长、男性、文化程度低者中发病率较高[5]。

2.2血糖控制水平

糖化血红蛋白（HbAlc）反映持续高血糖状态，作为糖尿病控制指标意义最大，而严重的低血糖引起兴奋性毒性导致神经元损害或凋亡。T2DM患者CI与血糖波动有明显相关性[2]，保持血糖正常波动对保护认知功能意义重大。

2.3胰岛素水平

胰岛素是一种神经细胞神经营养因子，可穿过血-脑屏障作用于认知密切相关的海马和大脑皮层等胰岛素受体。因此，T2DM出现的全身高胰岛素血症及脑内胰岛素水平降低都是诱发AD的高危因素[6]。

2.4微血管并发症

糖尿病视网膜病变、肾病和周围神经病变均为常见的微血管并发症，引起的脑皮层血流降低及随之引发的中枢神经系统损害，可能是CI的主要原因[7]。

2.5糖尿病合并症

高血压、高血脂也是CI的独立危险因素，并在T2DM伴CI中存在联合作用[8]。高血压引起的脑动脉硬化和毛细血管病变损害脑灌注和脑代谢，高脂血症可增加血液黏稠度，加速脑动脉硬化的发生，增加CI危险。

2.6糖尿病病程

病程15年以上的T2DM患者发生CI的危险性显著增加[9]。

2.7心理因素

例如抑郁，是认知功能减退的独立危险因素，会增加患T2DM及其并发症的风险，T2DM也增加了抑郁症的发生率[10]。

2.8遗传因素

与认知相关的基因主要有载脂蛋白E、淀粉样蛋白前体、早老素-1、早老素-2及TNF-α等基因。

总之，继发于T2DM的脑CI是一个多因素、多环节的致病过程，早期严格控制危险因素有重大的意义。

3、T2DM脑部磁共振成像（MRI）研究进展

3.1常规MRI

常规MRI是临床上检查头部结构性改变的常用方法，可以发现T2DM患者脑白质脱髓鞘、腔隙性脑梗死及脑萎缩等异常结构改变。研究认为海马萎缩越明显，MCI向痴呆的转化率就越高[11]。T2DM出现CI最早受累的部位是与短程记忆有关的海马结构，其次为与长程记忆、语言、思维相关的前扣带回和皮层联合区[12]。有关研究发现，T2DM患者颞叶内侧（包括海马、杏仁核）、前扣带回及前额叶皮质明显萎缩[13]。但是常规MRI对T2DM患者脑部早期隐匿性的病理生理学变化评估具有较大局限性。

3.2基于体素形态学分析（VBM）

VBM技术可自动分割全脑、灰质和白质体积，在脑部出现明显萎缩之前监测脑部结构的细微变化。研究发现，T2DM患者灰质萎缩明显，主要包括内侧额颞叶和前扣带回并与视空间构造、计划、视觉记忆和速度相关，因此认为神经变性在CI中起关键作用[14]。有学者认为，视空间记忆任务主要与大脑中动脉供血的脑区相关，特别是岛叶[15]。T2DM组与其健康兄弟姐妹组均出现左侧岛叶萎缩，提示左侧岛叶可能参与T2DM视空间CI的初始发病机制并与遗传密切相关[16]。

3.3磁共振（MR）波谱研究

质子MR波谱（1H-MRS）是一种研究活体器官组织代谢、生化改变及化合物定量分析的无创性技术，在脑组织结构发生改变前早期发现异常。其中胆碱复合物（Cho）升高反映细胞膜的崩解、髓鞘形成及局部炎性反应的情况；N-乙酰天门冬氨酸（NAA）降低提示轴突丢失、神经元损伤或可塑性降低；肌醇（mI）升高提示神经胶质细胞增生；谷氨酸复合物（Glx）增高提示慢性神经毒性损伤；肌酸复合物（Cr）参与能量代谢，总含量基本稳定，因此将Cr作为内参照物来计算其他代谢物的比值。

大多数对T2DM的1H-MRS研究集中于海马和额叶的白质部分，NAA和Cho量的变化意义最大。最近一项研究发现，血糖控制差的患者额叶皮层NAA/Cr和Cho/Cr较血糖控制好的T2DM患者降低，说明血糖控制差的患者神经元损伤更重[17]。海马在认知方面主要与学习和短时记忆有关，周围血管丰富且含大量胰岛素受体，是CI的最早累及部位。YUE等[18]发现T2DM患者左海马区mI值升高，提示神经胶质细胞增生，Cr值增加可能代表左海马葡萄糖代谢紊乱，进而对能量缓冲需求增加，海马相关认知功能受到损害。尽管研究结论不尽一致，但总的说明1H-MRS能早期反映T2DM患者脑部代谢异常。由于1H-MRS空间分辨能力有限，且无法在全脑中进行随机探测，因此该方法在实际应用中受到一定限制。

3.4张量成像

扩散张量成像（DTI）技术是在扩散加权成像（DWI）基础上发展起来的一种无创性MR技术，利用水分子运动提供的白质纤维受损情况。表观扩散系数（ADC）反映水分子在脑组织中的扩散运动，受组织细胞的大小和完整性影响，ADC值越低，组织内水分子扩散运动越慢，在DWI图上表现为高信号。各向异性分数（FA）用于度量白质纤维束内细胞排列的完整性和纤维束走行方向的一致性，范围为0～1,FA值越低，说明组织结构排列越紊乱，出现髓鞘损伤丢失及纤维的数量减少越严重。另外常用的评价指标还有平均扩散系数（MD）、径向弥散率（RD）和轴向弥散率（AD），对应的轴向弥散系数λ1与轴突完整性相关，径向弥散系数λ23与髓鞘的完整性相关。

BLOEMENDAAL等[19]研究表明，T2DM患者右侧白质纤维束λ1明显降低，主要集中于皮质脊髓束、额枕下束、上纵束和枕钳，提示轴突完整性受损。ZHANG等[20]对T2DM伴微血管病变患者研究发现λ23、FA值和MD均有变化，主要集中在胼胝体和基底节区，其中执行功能损伤与白质完整性呈正相关。谭欣等[21]发现T2DM患者白质受损脑区集中于默认网络（DMN），该网络主要与执行、注意力、情节记忆和视空间功能相关，可作为预测T2DM相关CI的指标。

扩散峰度成像（DKI）是DWI和DTI技术的延伸，主要用于研究组织内水分子非正态分布运动，XIE等[22]研究发现，T2DM患者左侧外囊、胼胝体和脑桥的部分白质纤维损伤，较常规MRI更早发现白质异常。体素内不相干运动（IVIM）运用双e指数模型同时获得组织灌注和扩散的信息，由于其测量受多种因素影响，目前在T2DM中应用的研究鲜有报道，未来可作为一个研究方向。

3.5静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）研究

rs-fM-RI是无创记录基线下神经元血氧水平依赖（BOLD）状态，已广泛用于神经生理或神经心理疾病的病理生理机制探讨。其观测指标主要包括两大类，一大类是直接观测神经元自发性活动，如低频振幅（ALFF）和局部一致性（ReHo）；另一大类是观测脑区间或脑区内部自发神经元活动相互关系，即功能连接（FC），如观测全脑的如种子点功能连接分析（SCA）、独立成分分析（ICA）、功能连接密度（FCD）及复杂网络分析（小世界模型、图论等）。

目前，有关糖尿病与认知功能相关性的研究发现，T2DM患者rs-fMRI指标较健康对照组有不同程度下降。如CUI等[23]应用rs-fMRI研究发现，T2DM患者枕叶和中央后回的ALFF和ReHo值明显降低。同时发现与信息处理速度、注意力和视空间认知功能相关的测试中表现较差，这种CI与枕叶的楔叶和舌回活动减少有关。MUSEN等[24]用基于后扣带回为种子点的研究发现，T2DM患者的DMN脑区功能连接降低，尤其是右侧额下回、右侧楔前叶，并与受累脑区胰岛素抵抗指数呈负相关，但海马体积及认知水平没有明显异常，因此认为rs-fMRI可以在结构及临床认知水平发生明显变化前发现脑部功能异常。另有学者采用ICA技术发现，T2DM患者右侧前扣带回和内侧前额叶皮层功能连接减低，提示DMN受损[25]。FCD和复杂网络如今在T2DM中应用的研究较少，主要通过拓扑结构来探寻局部或全局网络效应，如YANG等[26]发现T2DM患者保留小世界属性，但聚类系数和特征路径长度增加，局部节点效率有所减低，聚类系数增加可能是补偿减少的节点效率以维持小世界属性的存在，降低的节点效率认为是T2DM早期CI的影像学特征。

3.6磁共振动脉自旋标记成像（ASL）研究

ASL是一种MR灌注成像方法，其应用磁标记的动脉血作为内在示踪剂，对上游动脉血中的氢质子用反转脉冲进行标记，经过一段延迟时间后，将下游所需成像区域所获标记图像与没有标记的对照图像进行减影而获得局部器官的血流量。ASL最突出的优点是不需要注射对比剂且可在短时间内反复测量。ASL分为连续法（CASL）和脉冲法（PASL）。LAST等[27]采用CASL方法发现，T2DM患者存在部分脑区血流量灌注减低，以海马及颞叶为著，且与HbA1c相关，在常规MRI发生脑萎缩前即存在脑血流量异常。血流量降低，糖代谢水平下降可使脑功能受抑制，大脑皮层对信息的处理能力下降。单光子发射计算机体层摄影（SPECT）也表明，T2DM患者记忆力、判断力受损与额顶颞顶叶血流灌注降低有关[28]。目前ASL相关研究仍较少，更多工作需要进一步开展。

总之，MRI是T2DM脑部结构改变的最佳检查方式，MRI的一些新技术如1H-MRS、DTI、rs-fMRI、和ASL等可以在结构改变发生之前发现脑部代谢、微结构、功能及血流灌注等方面的异常，早期发现T2DM伴CI，目前上述功能影像探讨仍然不足，有待今后更深入的研究。

参考文献：

[2]卢正红,唐伟,刘超,等.血糖控制未达标2型糖尿病患者血糖波动与认知功能关系研究[J].中国糖尿病杂志,2010,18(8):628-630.

[21]谭欣,邱士军.2型糖尿病患者脑白质微小结构的弥散张量成像研究[J].实用医学影像杂志,2019(3):230-233.

[25]王晓阳,李辉,林丹丹,等.2型糖尿病患者大脑默认模式网络功能及灰质体积改变的功能MRI研究[J].中华放射学杂志,2016,50(8):576-580.

黄钟馨,彭娟.2型糖尿病伴认知功能损伤的磁共振成像研究进展[J].现代医药卫生,2020(18):2933-2936.

基金:重庆市卫生健康委员会医学科研面上项目(2016MSXM005).