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糖尿病肾病的发病机制、诊断及治疗研究进展

2021-02-19 546 上传者：管理员

摘要：糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者的主要死因之一,其发病机制复杂。随着近年来生物信息学的发展,更多的分子机制及新型生物学标志物被发现与DN密切相关,可协助DN的诊断及治疗。作者对近年来有关DN的发病机制、诊断及药物治疗进行综述,旨在提供协助DN诊断及治疗的部分新策略。

关键词：
发病机制
治疗
活性氧
生物标志物
糖尿病肾病
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根据2015年国际糖尿病联盟（IDF）发布的第7版糖尿病概览统计数据，全球成年人中糖尿病患病人数高达4.15亿，预计到2040年将会增至6.42亿[1]。而糖尿病肾病（DN）是临床上糖尿病患者中最常见的微血管并发症，也是主要死因之一，因此针对DN的早预防、早诊断及早治疗，对于延缓DN病程发展，提高患者生活质量尤为重要。作者拟对近年来有关DN的发病机制、诊断及药物治疗进行综述，旨在提供协助DN诊断及治疗的部分新策略。

1、DN的发病机制

DN的发病机制复杂且目前尚不完全清楚，但以下相关机制已被证明与DN的发病密切相关。

1.1肾小球血流动力学改变

肾小球高压是DN的典型特征，其形成后刺激肾脏系膜细胞增殖、肥大和基质增生，最终引起肾小球硬化引发DN。实验证明选择性内皮素拮抗剂atrasentan可降低肾小球高压，进而减少2型糖尿病患者的清蛋白尿[2]。机体高血糖时，促进肾脏释放多种血管活性介质[如胰岛素样生长因子1(IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮（NO）]，引起肾脏入球小动脉扩张；而出球小动脉由于血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素1(ET-1）局部升高而发生收缩[3]。以上变化导致肾小球高压形成，进而导致DN的发生。

1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度活跃

RAAS过度活跃是引起肾脏纤维化的关键因素，与DN的发生也密切相关。一项基于小鼠的动物实验表明使用RAAS抑制剂[血管紧张素转化酶（ACE）或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）]后能显著减轻肾脏纤维化[4]。机体血糖升高时，RAAS中的主要活性产物AngⅡ被激活。活化的AngⅡ不仅诱导ROS生成增多引起足细胞凋亡，而且还上调转化生长因子-β（TGF-β）促进肾小球间质纤维化最终引发DN[5]。

1.3活性氧（ROS）及炎症

ROS生成过多是DN发病的重要机制。研究发现使用N-乙酰半胱氨酸降低ROS后，DN大鼠模型的血肌酐和蛋白尿水平均较前明显改善[6]。机体血糖水平正常时，骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖通过糖酵解为细胞提供能量；而当血糖水平过高时，糖酵解过程因GADPH活性下降受阻，而多元醇、氨基己糖、晚期糖基化终末产物（AGEs）等途径被激活。以上途径的激活导致NADPH下降，ROS清除下降，最终产生大量的ROS[7]。过多的ROS可使线粒体内膜非特异转运通道（mPTP）开放，引起细胞内Ca2+浓度升高，继而激活一系列凋亡酶及大量炎症介质导致肾小球足细胞损伤[8]。此外，ROS还可激活PKC、P38MAPK通路，促使TGF-β合成增多，进而提高细胞外基质（ECM）增殖水平[9]。以上变化可促使肾脏发生炎症和纤维化，最终导致DN的发生。

1.4遗传和表观遗传失调

研究证实DN与遗传密切相关，通过全基因关联研究（GWASs）发现CARS和FRMD3、NLRP3等多种基因与DN发生有明显相关性[10]。近年来，表观遗传失调也被认为与多种疾病均息息相关，包括DN。机体高糖环境下可通过DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰（PTMs）及miRNA的调节等途径改变表观遗传谱。临床研究发现，糖尿病组的PTMs较正常血糖组增强，并能通过调节TGF-β1及其下游促纤维化基因诱导DN的发生[11]；在体外小鼠实验中发现miRNA-192等几种miRNA可以上调系膜细胞中TGF-β1表达引起肾脏纤维化[12]。以上途径均能上调TGF-β1的表达引起基质扩张及肾小管纤维化，进而促进DN的发生。

1.5足细胞自噬

自噬与凋亡密切相关，适当提高足细胞的自噬水平可保护肾脏细胞凋亡，而抑制其自噬水平会加重细胞损害。哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）是自噬的重要负性调控因子，其上游调控因子有蛋白激酶B(AKT/PKB）、结节性硬化复合物1/2(TSC1/2）、脑中富含Ras同源蛋白（Rheb）。过多的葡萄糖可激活AKT、Rheb通路，抑制AMPK通路，进而促进mTOR活化而抑制足细胞自噬[13]。此外，高糖也能诱导β-抑制蛋白通过下调Atg12-Atg5结合抑制自噬过程激活[14]。以上机制导致肾小球足细胞凋亡增加和蛋白尿形成，最终促进DN的发生。

1.6线粒体功能障碍

线粒体是能量产生的重要细胞器，也是生成ROS的主要场所，其功能障碍同样可导致DN的发生。当机体血糖升高时，线粒体电子传递链负荷增加导致腺苷三磷酸（ATP）及NO生成不足，继而引起核因子κB(NF-κB）生成增多，从而促进肾脏发生炎症及血管功能紊乱，最终形成DN[15]。基于上述理论，有学者早已提出可以通过运动、热量限制或药物刺激AMPK的方法提高线粒体氧化磷酸化活性，从而达到降低DN的风险[16]。如二甲双胍、白藜芦醇都可通过激活AMPK途径而抑制肾脏纤维化，进而预防DN的发生[17,18]。

2、DN的诊断及其生物标志物

肾脏穿刺是DN诊断的“金标准”，但因其有创，临床上大部分患者并不能接受。2014年中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组推荐使用24h尿蛋白排泄率（UAE）或蛋白尿/肌酐比值（ACR）作为临床上DN的诊断和分期依据之一[19]。但24hUAE/ACR容易受到多种因素干扰（如运动、发热、进食大量蛋白质等），特异性较差。此外，临床上也存在部分DN患者仅表现为肾小球滤过率（GFR）下降，但无明显的微量蛋白尿，因此DN的诊断还应该结合患者的GFR水平。由于GFR在临床上不能被直接测量，故常用估算的GFR(eGFR）来代替GFR。但用eGFR代替GFR的方法评估患者的肾功能会导致临床评估的准确率降低。LUIS-LIMA等[20]在几项横断面和纵向研究比较51Cr-EDTA测定GFR(mGFR）和eG-FR2种方法评估2型糖尿病患者的肾功能，结果发现eGFR的平均误差为实际GFR的30%。

基于上述原因，研究者们开始探索其他新的生物标志物用于协助DN的诊断。ZHANG等[21]研究发现尿IgG、转铁蛋白（Tf）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）对早期DN具有极好的诊断价值，其相关受试者工作特征曲线下面积分别为0.894、0.875、0.861、0.763。EL-DAWLA等[22]研究发现，E-钙黏着蛋白、骨膜素也是早期诊断DN可靠的生物标志物。此外，研究表明还可通过联合尿微量白蛋白、α1微球蛋白和N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶来提高DN早期诊断的敏感度[23]。

另一方面，随着生物信息学技术的快速发展，部分研究者通过数据挖掘方法找到了DN患者特异性的差异表达基因、mRNA或蛋白。如从GeneExpressionOmnibus数据库下载DN相关微阵列数据集GSE30122、GSE30528和GSE47183，然后通过数据分析找到差异表达的基因（DEG）并对其进行功能富集分析，最后发现COL6A3、MS4A6A、PLCE1、TNNC1等多种基因可能涉及DN的进展[24]。另外一项研究也表明，运用数据挖掘、微阵列等方法找出与DN相关的致病因素、基因及分子机制等，最终用于DN的诊断和治疗[25]。此外，研究者还可通过决策树方法对糖尿病患者进行分析，根据DN易患的相关特征早期识别易患个体，进而达到对DN早期预防或治疗的目的[26]。

3、DN的治疗

根据有无降糖作用，治疗DN的相关药物可分为两大类：第一类是在降糖基础上同时具有保护肾脏作用的药物。二甲双胍能通过激活AMPK途径继而抑制mTOR和PI3K/AKT通路，最终达到预防DN发生的目的[27]。噻唑烷二酮类吡格列酮能抑制肾AGE/RAGE轴的激活和下调NF-κB，进而改善糖尿病肾脏损伤[28]。在近年来的新型降糖药物中，SGLT2抑制剂恩格列净、卡格列净作用于肾脏近曲小管上SGLT2受体，既可以通过减少葡萄糖重吸收降糖，还可以因其减轻肾小球高压的形成而延缓DN的发生[29,30,31]。胰高血糖素样肽-1(GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽、索马鲁肽不仅能促进小肠分泌胰岛素降糖，而且研究显示能降低肾病恶化的速率[32]。而二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4抑制剂）利格列汀、沙格列汀也能显著改善蛋白尿，且这种作用并不依赖于糖化血红蛋白（HbA1c）的水平[33,34]。

第二类药物虽无降糖作用，但是能够通过相应的机制保护患者的肾脏受到损害。例如己酮可可碱能抑制DN患者肾脏炎症，改善肾脏血流动力学，提高抗氧化物水平，从而降低糖尿病引起的肾脏损伤[35]。活性维生素D类似物帕立骨化醇通过AKT通路促进肾小球的存活，并可逆转DN导致的足细胞损害[36]。一项随机临床试验也表明在接受ACE或ACEI的DN患者中，加用非甾体类盐皮质激素抑制剂finerenone可改善ACR[37]。阿曲生坦是一种选择性ET受体拮抗剂，既往多项研究均发现该药能保护肾脏，而最近一项研究表明阿曲生坦能调节miR-21/FOXO1轴减轻细胞凋亡，提高细胞自噬，从而减轻DN小鼠的肾脏损伤。鲁伯斯塔可抑制蛋白激酶C的级联反应，降低肾脏炎症，改善肾脏纤维化[8]。吡非尼酮是一种口服合成抗纤维化药物，可抑制MAPK通路减轻上皮-间质转化和肾脏纤维化[38]。

4、总结

DN是一种临床综合征，持续性蛋白尿和GFR下降常会导致患者心脑血管事件及死亡率增加。因此，DN的预防是基础，其早期诊断及治疗是保障。对于上述用于DN早期诊断的生物学标志物及DN治疗的药物，其标志物的特异性和药物治疗的长期疗效及肾功能的变化还需进一步关注。作者也相信随着研究的不断深入，将来会有更多有关DN的发病机制、生物标志物及治疗药物被探明。

参考文献：

[19]中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识[J].中华糖尿病杂志,2014,6:792-811.

韩利民,张吉,赵海龙.糖尿病肾病的发病机制､诊断及治疗研究进展[J].现代医药卫生,2021,37(03):404-407.