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NLR在糖尿病及其并发症中作用研究的进展

2021-03-01 716 上传者：管理员

摘要：大量研究表明中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)是系统性炎症指标,在众多疾病中被广泛研究。近年研究表明NLR是慢性低级别炎症疾病,如糖尿病、高血压的系统性炎症标志物。NLR具有易测和稳定性等优点,有望成为糖尿病和微血管并发症以及心血管并发症的独立预测因子。本文就NLR在糖尿病及其并发症中作用研究的进展作一综述。

关键词：
中性白细胞
淋巴细胞
糖尿病
糖尿病及其并发症
系统性炎症标志物
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2015年全球估计有4.15亿人患有糖尿病,预计到2040年这一数字将增加到6.42亿[1].随着糖尿病患病率的上升,糖尿病并发微血管病变以及心血管病变的人数也呈现持续增长趋势。因此,早期发现和管理糖尿病的微血管及大血管并发症将有利于降低患者病死率和延缓并发症的进展。慢性炎症机制参与糖尿病的发生发展,并加速微血管病变和大血管病变的进展。众所周知,炎症细胞中除了单核细胞外,淋巴细胞和中性粒细胞也参与其中。中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil-to-lymphocyteratio,NLR)被确定为肿瘤、心血管疾病以及动脉粥样硬化疾病的炎症标志物。随着人们对NLR研究的深入,越来越多的研究表明NLR与糖尿病及微血管和大血管并发症存在一定的关系。

1、NLR概述

NLR是中性粒细胞绝对值和淋巴细胞的绝对值的比值。现在研究认为,NLR是一种疾病潜在的系统性炎症指标,与常规的炎症标志物:白细胞计数(WBC)、白介素(IL)-1)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)相比,检测费用低廉并且操作技术简单。和单纯的中性粒细胞计数(NC)、淋巴细胞计数(LC)、总白细胞计数这些全血参数相比,NLR在受到一些生理变化如脱水、运动以及进行血液标本处理时,受其影响小且稳定性好。中性粒细胞分泌炎症介质导致血管壁变性,淋巴细胞具有抗动脉粥样硬化作用并调节炎症反应。血管内淋巴细胞数目减少,中性粒细胞数目增多,可以导致NLR比值增高。当中性粒细胞的数量远超过淋巴细胞数目时,中性粒细胞分泌的大量炎症介质介导广泛的炎症反应。

2、NLR和糖尿病

中性粒细胞、淋巴细胞和NLR与糖尿病关系密切。高血糖可以导致中性粒细胞的凋亡减少,引起中性粒细胞清除受损,炎症反应增加,进一步介导胰岛素抵抗。中性粒细胞体现了非特异性炎症反应的进程,而淋巴细胞体现了免疫调控途径。研究表明2型糖尿病患者中CD4+T细胞是增加的[2],而在1型糖尿病中CD8+T细胞被认为是胰岛β细胞破坏的重要触发因素[3]。在隐源性糖尿病大鼠中,NLR升高一部分是由于先天炎症状态导致的[4]。先天性免疫激活导致了胰岛细胞炎症的产生,最终导致胰岛β细胞功能受损及胰岛素分泌障碍。因此,促炎症水平的升高以及先天炎症状态可以促进NLR的升高,并且NLR与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损相关。2型糖尿病患者NLR可以作为危险因素加重胰岛素抵抗状态[4]。MertogluC和ShinyA等研究结果表明,2型糖尿病患者血液循环中NLR可以作为2型糖尿病的炎症预测因子,ShinyA等还认为NLR和空腹血糖水平密切相关[6,7]。MazharH等表明NLR和2型糖尿病血糖控制不佳密切相关[8]。然而有研究者持反对观点,Lorenzo等发现NLR和糖尿病的发生没有显著相关性[9]。

3、NLR和糖尿病肾病

在糖尿病肾病患者中不仅血液循环中性粒细胞数目增多,淋巴细胞数目减少,在肾脏组织中亦是如此。Otton等研究表明,在糖尿病患者血液循环中,淋巴细胞总数减少,凋亡增多[10]。Bending等研究表明和没有蛋白尿的糖尿病患者相比,有蛋白尿的糖尿病患者血液中淋巴细胞数目没有显著差异,然而,用抗人白细胞抗原D相关抗原测定活化的淋巴细胞,其比例更高[11],且在肾脏中淋巴细胞增多[12]。在22个糖尿病肾病的患者的肾活检中,发现中性粒细胞和巨噬细胞浸润在肾间质、管周以及毛细血管区域,并且肾间质和管周的中性粒细胞的数量与肾小球滤过率成正比[13]。以上说明中性粒细胞和淋巴细胞均与糖尿病肾病的功能改变有一定的相关性。中性粒细胞与2型糖尿病中尿白蛋白的分泌成正相关,淋巴细胞则是负相关[15]。NLR与糖尿病肾病的发生存在相关性,此外,NLR也是促进糖尿病肾病的风险因素。Huang等研究发现早期2型糖尿病肾病患者的NLR显著高于没有糖尿病肾病患者。NLR每升高一个单位,患糖尿病肾病的风险增加了2.088倍(95%CI:1.271～3.429)[16]。Ciray等表明NLR是2型糖尿病肾病的独立风险因素[17]。Akbas等研究显示NLR的升高与微量蛋白尿、大量蛋白尿以及肾小球滤过率的下降密切相关。NLR≥1.7时,NLR与糖尿病患者肾功能下降和尿蛋白的风险增加相关[18]。Azab等的研究表明NLR值与糖尿病肾病的发生相关,并且增加了糖尿病肾病进展的风险[19]。目前,尿白蛋白和血肌酐是诊断糖尿病肾病的主要指标。但是也有很多限制,尿白蛋白不是糖尿病肾病发生发展的特异性指标,而血肌酐直到肾功能丧失50%才出现显著的异常,并且尿白蛋白受锻炼、高蛋白饮食、高脂饮食、高血压的影响,血肌酐受年龄、性别、运动等的影响,而NLR不会受日常生理变化的影响,故NLR可避免传统的肾小球滤过率和尿白蛋白的局限。目前仍需要大量的研究确定稳定且易测的方式去检测早期肾功能变化。

4、NLR和糖尿病视网膜病变

慢性炎症在糖尿病视网膜病变发展中的作用已经被证实。中性粒细胞通过黏附到内皮细胞上促进炎症介质释放,并且中性粒细胞可以通过参与Fas-Fas配体依赖的信号通路,诱导视网膜内皮细胞凋亡和视网膜屏障破裂。升高的中性粒细胞参与糖尿病视网膜病变的发展。Woo等研究证明血液循环中的NC在糖尿病视网膜病变人群中升高并且证实与糖尿病视网膜病变的严重程度密切相关[20]。Ulu等发现和没有糖尿病视网膜病变的患者相比,患有糖尿病视网膜病变的患者的NLR更高,并且NLR与糖尿病视网膜的严重程度密切相关[21],Wang、Ozturk等研究结果与Ulu相同[22,23]。Yue等结果也验证了NLR与糖尿病视网膜病变的相关性,但认为NLR不是糖尿病视网膜病变的独立危险因素,本研究的局限处是样本量小并且糖尿病视网膜病变没有用眼底血管荧光造影(FFA)金标准法来确定[24]。关于NLR和冠心病视网膜病变晚期阶段的相关性仍有争议,Ciray等的研究认为NLR与糖尿病视网膜病变的发生没有关系[25]。最近一项总共纳入了1911人荟萃分析显示NLR可以作为糖尿病视网膜病变发生的预测指标。但在该荟萃分析中也未证实NLR和糖尿病视网膜病变的程度相关[26]。综上所述,NLR可以预测糖尿病视网膜病变,但是和糖尿病视网膜病变程度的相关性仍然需要更多的前瞻性以及大样本研究证实。

5、NLR和糖尿病心血管疾病

目前研究认为NLR是冠心病和急性冠脉综合征的重要预测因子,也是预测糖尿病患者心血管疾病的一种有用工具。NLR的升高与糖尿病心血管疾病密切相关,并且NLR也是糖尿病心血管疾病的风险因素。Azab等研究表明NLR可以作为糖尿病患者中主要不良心脏事件(MACE)的预测因子,以NLR三等分位分组(NLR<1.6,1.6～2.4,>2.4),MACE发生率分别为5.3%、12.4%、20.5%。调整混杂因素后,NLR是糖尿病患者MACE的风险因素。此外,没有冠心病的亚组分析显示MACE发生率的升高与NLR的升高呈正相关关系[27]。Lee等对急性心肌梗死(AMI)且既往有糖尿病的患者进行回顾性研究表明1月、6月和1年的死亡率以及1年再梗死率随NLR的升高而升高,实验主要结果为1年内再梗死或死亡,糖尿病患者中其发生率为28%,没有糖尿病的患者则为16.6%。此外,进一步研究则指出NLR≥5.0对预测再梗死以及死亡有重要意义,认为NLR是糖尿病合并AMI患者的1年再梗死和死亡的独立预测因素[28]。综上,控制糖尿病心血管疾病患者的NLR有重要的意义。

6、NLR和糖尿病动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种炎症性疾病。中性粒细胞通过释放细胞外蛋白酶、氧化还原酶等介质介导炎症反应导致动脉粥样硬化。此外,淋巴细胞的减少与动脉粥样硬化的进展密切相关,淋巴细胞的凋亡增加导致淋巴细胞数目减少。在多种动物和人的动脉粥样硬化模型受损的血管内皮中均可发现中性粒细胞、淋巴细胞和其他炎性介质[29]。NLR与动脉粥样程度相关。Drechsler等发现外周血中NC与动脉粥样硬化病变范围呈正相关关系[30]。N.Misumida等研究表明NLR可以作为左主干或重度三支血管疾病的独立预测因子[31]。JacobTeperman等证明NLR与严重的多级下肢外周动脉疾病(PAD)独立相关[32]。

7、NLR和糖尿病周围神经病变(DPN)

DPN发病机制复杂,早期微血管疾病和炎症反应影响神经元细胞和施万细胞的营养供应,从而引起神经变性,最终导致DPN。诊断DPN取决于临床检查和神经传导速度,但传统的电生理方法只能检测到有髓神经纤维损伤,这为早期发现和诊断DPN带来了困难。目前而言,有关NLR和DPN文章目前研究相对较少,但SiyingLiu等研究结果证实2型糖尿病伴有周围神经病变的患者有很高的NLR,并且NLR可以用来预测DPN的发生发展[33]。Tingting等表明NLR是DPN的独立危险因素,并且NLR升高可能预测T2DM患者更高的周围神经病变发生率[34]。但仍然需要更多的前瞻性以及大样本研究证实。

8、总结

综上所述,相比其他传统指标,NLR简便、易测、稳定性好,有望成为糖尿病微血管病变及其心血管并发症的预测因子。虽然有证据表明NLR可以帮助人们识别糖尿病肾病、视网膜病变以及心血管疾病的风险,但是仍然需要更多的研究来确定临床相关的NLR截断值和灵敏度,以及确定不同种族的平均临界值,从而为临床诊断、评估治疗效果以及预后评估等方面提供有效参考依据。

王凯莉,孙子淇,吴伟华.中性粒细胞/淋巴细胞比值在糖尿病及其并发症中作用研究的进展[J].心血管康复医学杂志,2021,30(01):88-91.