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2型糖尿病与左心室舒张功能障碍的关系及其治疗展望

2021-03-01 185 上传者：管理员

摘要：左心室舒张功能障碍是心力衰竭的早期迹象之一,其进一步发展导致心力衰竭。有研究显示左心室舒张功能障碍与2型糖尿病有关,其具体机制尚不明确。本文综述2型糖尿病与左心室舒张功能障碍相关研究的新进展并探讨左心室舒张功能障碍的治疗展望。

关键词：
2型糖尿病
左心室舒张功能障碍
心力衰竭
心室功能障碍
舒张性
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糖尿病是心血管疾病的重要危险因素。在没有高血压和冠心病的情况下,2型糖尿病(T2DM)患者患心力衰竭(HF)的风险也较高。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明长期高血糖会增加糖尿病患者心血管疾病的风险。在糖化血红蛋白水平较高的患者中,心衰相关的住院率更高。一旦发展成心衰,就意味着糖尿病患者的生活质量及临床预后更差。左心室舒张功能障碍是心衰的早期迹象之一,其不仅产生心衰症状,还限制了患者活动量。左室舒张功能障碍严重者容易进展为NYHAⅣ级慢性心衰,患者反复因心衰症状加重住院,最终心衰相关死亡率显著增加。临床上有研究显示T2DM与左室舒张功能障碍有一定关系,但其具体机制尚不明确。

早期治疗糖尿病患者的左室舒张功能障碍对于预防或逆转心衰至关重要。目前,用于左室舒张功能障碍的药物很少,其中一些药物有相当大的不良反应。因此,研究人员正致力于研究更有效且副作用少的药物。本综述讨论了T2DM与左室舒张功能的关系,包括病理、分子和细胞机制;当前的治疗方法;新型及天然产物治疗方法,这可能为新的治疗策略铺平道路。

1、T2DM与左心室舒张功能障碍

1.1T2DM导致心肌结构紊乱

既往有大量研究表明糖尿病导致心肌结构和功能紊乱,致使心肌细胞肥大、炎症、纤维化、凋亡增加和代谢异常[1]。临床中发现糖尿病患者的左室小梁的分形维数增加、左室向心性肥厚[2],并有I型和III型胶原沉积在心室间质和血管周围,从而导致T2DM患者轻微左室舒张功能障碍。左室舒张功能障碍已被证实与心肌内甘油三酯(TG)含量有关。RodgersC等对T2DM患者做核磁共振检查显示:与正常人相比,T2DM患者心肌内或心脏周围(心外膜/心包)出现异位脂肪堆积的比例更大[3]。另有一临床实验对T2DM患者行心血管磁共振(CMR)成像评价其左室心肌变形程度和冠脉微血管灌注情况发现:T2DM患者左室变形参数,包括整体峰值应变(PS)、收缩期峰值应变率、舒张期峰值应变率(PSDR)以及心肌灌注参数与健康个体相比均有下降,心肌功能障碍与冠状动脉微血管灌注受损有关[4]。有实验发现糖尿病患者、实验性糖尿病心肌病和高糖处理的心肌细胞中,微小RNA(miR)-30c和miR-181a表达降低[5]。而miR-30c和miR-181a的靶基因p53和p21,通过协同表达改善糖尿病诱导的心肌肥厚。

1.2T2DM造成心脏血管内皮损伤

糖尿病中的心血管疾病是一个进行性过程,其特征是早期内皮功能障碍,氧化应激和血管炎症,引起单核细胞募集及泡沫细胞和脂肪条纹的形成,导致动脉粥样硬化斑块的形成。心肌损伤发展过程中,糖尿病病程中过多的血糖波动也是血管内皮功能丧失的主要促进因素。葡萄糖对血管内皮刺激产生活性氧(ROS)和糖酵解会产生一种叫做甲基乙二醛的毒性副产物。在正常的生理条件下,甲基乙二醛酸被乙二醛酶系统代谢,而糖尿病患者的乙二醛酶系统受损。最近的研究表明,甲基乙二醛稳定酶乙二醛酶1的过表达通过防止内皮细胞的损伤进而防止糖尿病性心肌病的发展[6]。而过量的甲基乙二醛使内皮细胞血管收缩、促炎症反应及凋亡,导致内皮功能和血管损伤[7]。

1.3T2DM增强心肌细胞毒性作用

糖尿病被认为是一种促氧化状态。T1DM和T2DM的动物模型显示部分由M1巨噬细胞活化所驱动的心肌氧化增加[8]。另一项动物实验表明,在糖尿病大鼠中,miR-451通过与支架蛋白Cab39直接相互作用抑制肝激酶B1(LKB)/腺苷5′-单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)通路,从而加重心肌细胞脂毒性[9]。有几种细胞途径被怀疑介导了高葡萄糖浓度对心脏的有害影响:氧化应激、晚期糖基化终产物(AGES)的积累和慢性己糖胺生物合成途径(HBP)激活。

1.4T2DM与左室舒张功能障碍的关系

研究过程中存在的争议:既往有研究认为由促炎症细胞因子和趋化因子诱导的心脏炎症可能与压力超载诱导的心衰以及糖尿病心肌病的发病机制有关[10]。糖尿病患者血清中炎症细胞因子,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素(IL)6的浓度升高,有实验表明全身炎症与左室舒张功能障碍之间存在联系[11]。而Frangogianni等则认为这些内源性标记物在很多病理条件下均升高,因此可能不能特异地反映T2DM与左室舒张功能障碍的关系[12]。T2DM与左室舒张功能障碍是否存在这方面的联系还需进一步研究。

自噬是一种细胞活动,细胞中有缺陷的大分子或细胞器,通过自噬被降解和回收。它是通过一个复杂的途径发生的,这种途径的调节是由营养有效性和激素状态精细控制的,并涉及大量的基因。在心脏中,自噬与几种心脏病有关,如心肌梗塞和缺血、再灌注损伤、心脏肥大、心脏毒性和糖尿病心肌病。但关于T1DM和T2DM相关的心肌病,自噬的作用仍存在争议。在糖尿病动物模型中,有实验结果显示自噬被描述为对心脏有保护作用,同时有实验显示有害作用[13]。在T2DM患者的心脏中,自噬也被上调。因此需要进一步的研究来验证糖尿病是否通过自噬对心脏起到一定作用。

2、左室舒张功能障碍的治疗展望

由于糖尿病和心血管疾病发病率不断上升,目前市场上还没有足够的安全有效的药物,甚至现有的药物也有显著的不良反应。其中一些药物甚至因副作用而退出市场。尽管医生可选择的药物的种类非常广泛,但仍不能确定糖尿病的根本病因,特别是胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能逐渐减弱的机制尚不明确。糖尿病及其相关并发症的死亡率是令人不安的,特别是心衰。糖尿病给发展中国家和发达国家已经过度紧张的医疗保健预算带来巨大的经济压力。在过去二十年中,允许在T2DM中使用的口服降糖药的数量和种类急剧增加,但主要希望达到并维持正常血糖水平的降糖药尚未达到临床要求。由于临床药物效果有限,大量患者患有大血管或微血管并发症,最终导致早期死亡。而同时大规模临床试验显示,由于多种心外因素参与左室舒张功能障碍,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β阻滞剂或醛固酮拮抗剂(钙拮抗剂)等药物未能显著改善左室舒张功能障碍[14]。因此,有必要研究出适用于糖尿病患者的可以缓解或扭转左室功能障碍的药物,并且要保证药物不良反应在可以接受的范围内。

2.1现已广泛应用的药物

有大规模临床试验显示,使用钠-葡萄糖转运协同蛋白2(SGLT-2)抑制剂虽然旨在改善系统代谢,包括血糖、血压、血脂水平和胰岛素抵抗,但对预防和改善左室舒张功能不全可能有效。SGLT-2抑制剂对T2DM病患者左室舒张功能和交感神经活性影响的试验显示,该抑制剂显著防止了左室舒张功能障碍的恶化,且不会升高交感神经活性,如心率和压力反射敏感性所指示的交感神经活性[15]。此外,应用SGLT-2抑制剂显著改善了血红蛋白水平增加亚组患者的左室舒张功能。

一项关于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的研究表明,GLP-1可直接对抗慢性心脏重构,同时显著延缓血糖升高小鼠心肌梗死后心肌重塑的进程[16]。

另有一中国团队实验证明从我国中药苦参中提取的苦参碱具有改善老年性心脏病患者心功能的作用。苦参碱在体内外均能抑制FKBP12.6和RyR2的解离,降低RyR2活性、细胞色素C和活性caspase3的表达水平。苦参碱通过调节RyR2介导的钙超载诱导的心肌细胞凋亡来减轻晚期糖基化终末产物(AGEs)诱导的心功能障碍[17]。

2.2新型药物

依米美林(Imeglimin)是一种新药,此前有团队进行临床试验验证明其具有改善线粒体功能的独特机制,其作用是增强胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗,并抑制三大器官(肝脏、肌肉和胰腺)的糖异生。依米美林有望成为新的降血糖药物。同时有报到称其具有改善血管内皮功能的作用[18]。因此,依米美林有望成为早期预防左室舒张功能障碍的潜在治疗剂。

2.3未来可能的治疗靶点

一项关于治疗以脂肪组织为靶点的心衰和心血管疾病的研究。心衰患者脂肪组织中存在依赖于肿瘤抑制基因p53的炎症,持续性炎症引起胰岛素抵抗,进一步加重心衰[19]。此外,心血管疾病与棕色脂肪组织的关系也引起了人们的广泛关注。棕色脂肪组织参与从循环血液中清除脂质和碳水化合物的过程,并且可能是起维持系统内稳态作用的重要组织[20]。据报道,在肥胖或心衰状态下,棕色脂肪组织呈现白化和功能障碍[21],改善脂肪组织的炎症和代谢可能是肥胖和糖尿病所致心衰的重要治疗新靶点。

最近报道线粒体氧化应激诱导胰岛素抵抗和左室舒张功能障碍,线粒体氧化应激也参与舒张功能障碍和心肌线粒体吞噬[22]。因此,改善线粒体氧化应激的药物有望成为早期预防左室功能障碍新方向。

2.4其他

2.4.1多酚类化合物:

多酚存在于植物性饮料和食品中。实验研究指出,先天性多酚可以通过不同的亚组来改善心脏损伤和心脏功能障碍后的损伤。大量实验表明多酚类化合物是一种槲皮素衍生物具有消除由压力引起的心肌纤维化的作用,可治疗由主动脉束带引起的心肌纤维化和肥大[23]。它通过减少氧化应激来抑制心肌纤维化。因此,这些研究建议摄入多酚来缓解左室舒张功能障碍及扩张性心肌病,包括白藜芦醇(RL)等。日本一团队就在姜黄根中提取出一种天然的多酚,命名为姜黄素,已被证实可以预防大鼠心肌梗死和高血压心脏病模型中心力衰竭的发生。利用纳米粒子形成和胶束化等技术开发出高吸收姜黄素制剂,可以改善左室舒张功能[24]。

2.4.2营养保健品

营养素、膳食和草药补充剂是营养物质中的主要成分,它们能有效地维持健康,改善生活质量,并对一系列疾病起作用,如糖尿病等营养代谢疾病及心肌病[25]。S-烯丙基半胱氨酸(SAC)便是从大蒜中提取的一种含硫氨基酸,具有良好的降血脂、抗氧化和清除脂肪的作用[26]。SAC上调了葡萄糖-6-磷酸酶的活性。肝组织中通过胰岛素释放葡萄糖-6-磷酸酶,从而改善了葡萄糖在细胞生物合成中的应用。应用SAC可显著降低血浆葡萄糖水平。SAC类药物可能成为新的降糖药物,并改善舒张功能障碍。

3、总结

综上所述,左心室舒张功能障碍与2型糖尿病关系密切,且多种病理状态参与其发生发展。因此,有必要对心肌以外的组织进行全身性的治疗或干预,在采用传统的治疗方法,重点关注左室肥大和左室舒张障碍的恢复,从而改善患者的生活质量和预后。

杨旭,乔虹.2型糖尿病与左心室舒张功能障碍的关系及其治疗展望[J].心血管康复医学杂志,2021,30(01):68-71.

基金:国家自然科学基金(81473053､81673108)