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来曲唑辅助治疗生长激素缺乏型矮小症男童的临床价值

2022-03-04 690 上传者：管理员

摘要：目的:探讨来曲唑在生长激素缺乏型矮小症男童的临床应用价值。方法:回顾性分析2016年3月至2018年6月安徽医科大学第二附属医院收治的80例生长激素缺乏型矮小症男童的临床资料,按治疗方案分为研究组和对照组各40例。对照组给予生长激素治疗,研究组在生长激素基础上加用来曲唑辅助治疗,均治疗2年,比较两组患儿治疗前、治疗1年、治疗2年的体格发育指标（身高、体质量、预测身高、生长速度）、骨龄、桡骨远端骨密度（SOS）、糖脂代谢指标[甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）]、血清胰岛素生长因子[胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）]、血清摄食抑制因子-1（nesfatin-1）、生长激素释放肽（ghrelin）水平,并监测不良反应发生情况。结果:两组患儿治疗1年和2年的TC水平均低于治疗前,FBG、FINS水平均高于治疗前（P均<0.05）。研究组治疗1年和2年的身高、体质量、生长速度、SOS、IGFBP-3、IGF-1水平均高于对照组,nesfatin-1、ghrelin均低于对照组（P均<0.05）。两组患儿不良反应发生率（研究组22.50%、对照组17.50%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论:来曲唑辅助生长激素治疗生长激素缺乏型矮小症男童能进一步抑制血清nesfatin-1、ghrelin表达,上调血清IGFBP-3、IGF-1水平,促进患儿体格发育,且不会增加不良反应发生率,具有一定临床应用价值。

关键词：
体格发育
摄食抑制因子-1
来曲唑
生长激素
生长激素缺乏型矮小症
生长激素释放肽
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生长激素缺乏型矮小症是自儿童期起病的腺垂体生长激素缺乏而导致生长发育障碍，患儿身高比同年龄同性别同种族正常群体平均值低2个标准差以上，多见于男性儿童(男童),是儿童生长迟缓常见病因[1,2]。目前，临床治疗生长激素缺乏型矮小症主要采用生长激素治疗。重组人生长激素是临床治疗该病的一线药物，具有促进骨骼肌肉生长、调节内分泌水平的作用，具有良好治疗效果[3,4]。近年来有研究发现，芳香化酶抑制剂具有延缓骨龄进展的作用，且不会抑制性发育[5,6]。来曲唑是新一代高选择性芳香化酶抑制剂，属于人工合成的苄三唑类衍生物。国外相继报道来曲唑能促进青春期特发性矮小男孩体格发育[7,8],但国内关于来曲唑治疗生长激素缺乏型矮小症男童的研究较少，其临床疗效仍缺乏数据支持。为此，本研究尝试探讨来曲唑辅助治疗生长激素缺乏型矮小症男童的临床价值。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月至2018年6月安徽医科大学第二附属医院80例生长激素缺乏型矮小症男童的临床资料。纳入标准：(1)符合生长激素缺乏型矮小症诊断标准[9];(2)青春期男童，年龄11～16岁；(3)对本研究药物无过敏；(4)身材匀称，无骨骼发育障碍疾病；(5)染色体检查正常；(6)患儿家属知晓本研究，已签署知情同意书，且临床资料完整。排除标准：甲状腺功能减退症；乙型肝炎、肺结核等传染性疾病；心肝肾肺功能障碍；神经、血液、消化系统等疾病；严重营养不良、缺铁性贫血、恶性肿瘤等；其他遗传代谢性疾病。采用回顾性研究，按治疗方案分为研究组和对照组各40例。两组患儿年龄、睾丸容积、遗传靶身高、体质指数、饮食习惯、户籍地比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

1.2 方法

两组患儿均由医师指导合理饮食、适量运动、保证充足睡眠等，帮助养成良好饮食、运动及作息习惯。对照组给予重组人生长激素(长春金赛药业股份有限公司，国药准字S20050025)治疗，每日睡前30min经皮下注射0.10～0.15IU/kg,持续治疗1个月后检查甲状腺功能，之后每3个月复查，若发生甲状腺功能减退，则给予左甲状腺素钠片进行替代治疗。研究组在对照组治疗基础上加用来曲唑(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133109)辅助治疗，来曲唑口服1.5～2.0mg/m2,1次/天[14]。两组患儿均持续治疗2年。

1.3 观察指标

分别于治疗前、治疗1年、治疗2年比较两组患儿的体格发育指标，包括身高、体质量、预测身高(Bayley-Pinneau法)[10]、生长速度、骨龄(Greulich-Pyle标准图谱法)[11]、桡骨远端骨密度(SOS);采集空腹静脉血5mL,取2mL通过CS-800B型全自动生化分析仪(长春迪瑞医疗科技股份有限公司)检测糖脂代谢指标，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS);采集血液标本3mL,3500r/min离心5min,取血清，采用酶联免疫吸附试验(南京赛泓瑞生物科技有限公司试剂盒)检测血清胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、摄食抑制因子-1(nesfatin-1)、生长激素释放肽(ghrelin)水平；监测不良反应发生情况，包括膝部疼痛、血糖升高、甲状腺功能异常等。

1.4 统计学方法

应用SPSS22.0软件，计量资料以x¯±s表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

两组患儿治疗前各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。两组患儿治疗1年和2年的TC水平均低于治疗前，FBG、FINS水平均高于治疗前(P均<0.05);研究组治疗1年和2年的身高、体质量、生长速度、SOS、IGFBP-3、IGF-1水平均高于对照组，nesfatin-1、ghrelin水平均低于对照组(P均<0.05),见表2。两组患儿不良反应发生率(研究组22.50%、对照组17.50%)比较，差异无统计学意义(χ2=0.313,P>0.05),见表3。

3、讨论

身高是儿童青少年体格生长发育的重要监测指标，也是影响儿童心理健康的重要因素之一。生长激素缺乏型矮小症男童体格发育缓慢，骨龄成熟较快，需尽早给予有效治疗[12,13]。有研究[14,15]指出，青春期身高获得对成年身高的贡献约15%,在性激素及生长素轴的交互作用下，进入青春期后身高加速增加，骨龄成熟进展速度加快，骨骺逐渐闭合。因此，青春期是生长激素缺乏型矮小症患儿改善身高的关键阶段。

既往临床多采用促性腺激素释放素类似物、重组人生长激素治疗生长激素缺乏型矮小症患儿。由于促性腺激素释放素类似物具有促进骨骺闭合的作用，不利于患儿体格发育[16]。重组人生长激素不仅具有促进患儿生长发育的作用，且不会影响患儿青春期和骨成熟的正常发育，不会导致患儿的生长发育进程异常提前，长期用药可有效提高患儿成年身高[17,18]。孟晓波等[19]指出，重组人生长激素治疗特发性矮小症患儿的疗效良好，但受骨骺提前闭合的限制，治疗时间缩短，单一用药难以取得理想疗效。有资料显示，来曲唑可通过抑制芳香化酶，阻止其将雄烯二酮、睾酮转化为雌酮、雌二醇的过程，使雌激素水平下降，延缓骨骺闭合，同时能延缓骨龄进展，从而达到促进骨骼线性生长的目的[20]。本研究发现，采用来曲唑辅助生长激素治疗生长激素缺乏型矮小症男童，患儿治疗1年和2年的身高、体质、生长速度均明显高于单用生长激素治疗(对照组),提示来曲唑辅助治疗有助于改善患儿体格发育；生长激素缺乏型矮小症男童治疗期间SOS呈逐渐降低趋势，这与其骨骼生长加速有关，而加用来曲唑可有效抑制SOS的降低，延长骨骺闭合时间，从而增加患儿体格发育时间，最终提高疗效。

有研究[21]指出，胰岛素样生长因子与特发性矮小症存在一定联系，在患儿体内血清含量较低。IGF-1调控轴是调节机体生长发育的重要机制，IGF-1具有提高机体能量代谢水平的作用，同时能作用于生长激素，提高生长速度[22]。IGFBP-3是IGF-1的结合蛋白和主要载体，二者结合后能够缓慢释放IGF-1,从而调控血中IGF-1浓度，使其长期、有效发挥促进生长的作用[23]。本研究发现，加用来曲唑能进一步上调血清IGFBP-3、IGF-1水平，可能是联合治疗能促进体格发育的机制之一。nesfatin-1是一种分泌性肽，广泛分布在脑干中枢神经系统、下丘脑、胰岛和外周胃肠等组织中，具有抑制摄食、减少机体脂肪含量、增加能量消耗的作用[24]。Ghrelin是能够作用于垂体而调节腺垂体生长激素分泌的内源性物质，主要由胃底的X/A样细胞分泌，可通过旁分泌或内分泌的方式对生长激素的释放产生影响[25]。王玉等[26]发现，矮小症儿童的血清nesfatin-1、ghrelin表达水平明显异常，可能影响患儿的生长速率。本研究结果显示，加用来曲唑能有效调节血清nesfatin-1、ghrelin水平，从而改善患儿摄食及能量代谢，促进生长激素分泌，达到改善治疗效果的作用。本研究发现，无论采用生长激素单一治疗还是加用来曲唑辅助治疗，治疗1年和2年后的TC水平均低于治疗前，FBG、FINS水平均高于治疗前，提示治疗期间需监测糖脂代谢情况，以减少不良反应。

综上所述，来曲唑辅助生长激素治疗生长激素缺乏型矮小症男童能进一步抑制血清nesfatin-1、ghrelin表达，上调血清IGFBP-3、IGF-1水平，促进患儿体格发育，且不会增加不良反应发生率，具有一定临床应用价值。但本研究受样本量较小的限制，结果可能存在一定偏倚，有待多中心、大样本研究进一步证实研究结果。

参考文献:

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