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射血分数保留型心力衰竭临床诊断及治疗的研究进展

2024-07-27 287 上传者：管理员

摘要：射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的病死率较高且发病率不断增加，可能成为未来心力衰竭的主要类型，是心血管疾病中的重要问题。尽管近年HFpEF的研究取得了一些重要进展，但其发病机制仍未完全清楚，患者的预后及病死率并未得到明显改善。由于HFpEF合并症较多、病理机制复杂、传统心力衰竭治疗药物不能有效改善HFpEF患者的预后，目前仍缺乏精准的诊断方法和有效的临床治疗策略。探索和开发有效的诊断及治疗方法具有重要的临床意义。本文就近年来HFpEF诊断和治疗方面取得的研究进展及未来研究方向作一综述。

关键词：
临床
射血分数保留型心力衰竭
治疗
诊断
进展
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射血分数保留型心力衰竭（heartfailurewith preserved ejection fraction,HFpEF）是一种与生活质量差、消耗大量医疗卫生资源和过早死亡相关的临床综合征[1]。HFpEF的特点是患者有左室充盈压升高引起的心力衰竭症状和体征，但左室射血分数≥50%，大多数HFpEF患者的左室容积正常，而舒张功能障碍。最新流行病学数据显示，HFpEF占心力衰竭的50%，随着肥胖症、糖尿病等相关疾病患病率增加，相对于射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejec⁃tion fraction,HFrEF），其患病率随着全球人口的老龄化以每年1%的速度在继续上升，可能成为未来心力衰竭的主要类型[2]。随着医疗水平提高、诊断和治疗手段改进，HFrEF患者的长期生存率提高，但HFpEF的长期生存率未得到明显改善，且HFpEF患者非心血管因素死亡和住院治疗的比例更高[3]。HFpEF合并症较多，病理机制复杂，且目前缺乏能完全模拟HFpEF的动物模型，基础研究难以开展，从而使HFpEF的精准诊断标准和有效治疗方案制定变得困难[4]。本研究主要就近年HFpEF临床诊断及治疗的研究进展做一综述。

1、HFpEF概述

HFpEF是指左室射血分数≥50%，同时伴有结构和/或功能性心脏异常，以及典型的心力衰竭表现[5]。HFpEF发病的危险因素包括高血压、冠心病、心脏瓣膜病、肥胖、缺乏体力活动、不良的生活方式及环境因素导致的心血管系统炎症和氧化应激[2]。HFpEF患者通常表现为劳力性呼吸困难、乏力、浮肿等，具有较高的不良心血管事件风险和住院率[1]。

HFpEF是一种异质性疾病，是由影响左室结构、血流动力学和全身器官功能的危险因素、合并症与炎症反应等相关病理机制的相互作用引起的。HFpEF临床合并症较多，通常是由高血压、糖尿病、肥胖、冠心病、肾功能不全等共病引起，存在心、肺、血管、全身代谢、骨骼肌肉、肾及肝等结构和功能异常[6]。这些合并症均具有诱发全身慢性炎症、氧化应激的能力，从而引起微血管内皮功能障碍、心肌纤维化和肥大、心肌细胞凋亡，最终导致左室重构和舒张功能障碍[7-8]。HFpEF的病理机制复杂，这也是难以建立HFpEF复杂性动物模型的主要原因[9]。尽管如此，HFpEF病理生理学研究近年也取得了一定进展，其临床诊断、治疗策略得到了进一步的提高和完善。

2、HFpEF的临床诊断

HFpEF的准确诊断对指导临床治疗和改善患者预后至关重要，但其诊断标准尚存争议，仍需继续寻找更准确的诊断指标。目前，HFpEF的诊断主要基于病史、临床表现和检查结果，最终由医生根据多种临床症状、合并症和检查结果综合判断。HFpEF患者的症状及体征包括劳力性呼吸困难、卧位呼吸困难、发作性夜间呼吸困难、疲劳和水肿，还可能出现俯身呼吸困难现象[10]。临床实践中，对有心力衰竭症状的患者应进行心脏超声检查，通过E/e´、左室射血分数、左心房内径参数、右心房内径参数和室间隔厚度等评估心脏结构和功能，并进一步确定静息或运动时心脏充盈压力是否增加，以诊断HFpEF[11-12]。心脏充盈压力的增加可以通过右心导管术直接测量或根据体格检查、胸部X射线检查、心脏超声检查、利钠肽水平或HFpEF评分的结果进行判断[3]。其他检查，如心电图、肺功能测试、血液检查等可用于辅助诊断和评估HFpEF的程度。

每位HFpEF患者的症状和表现可能不尽相同，呼吸困难、乏力、纳差、双下肢水肿等临床表现和利钠肽水平、超声检查结果有助于诊断HFpEF并评估病情的严重程度[2]。约65%的HFpEF患者伴有呼吸困难和明显的充血症状，另外约35%的患者出现“不明原因呼吸困难”，在体格检查时没有明显充血的证据，在以“不明原因呼吸困难”为表现的HFpEF患者中，用力、俯身和疲劳时呼吸困难较常见，即使患者没有冠状动脉疾病也可能有胸痛症状[13]。这类患者通常没有上述心力衰竭体格检查体征，胸部X射线片和超声心动图无充血证据，血流动力学评估是目前诊断HFpEF的金标准[14]。

目前有研究探索了能够诊断和预测HFpEF的生物标志物，以其作为辅助诊断手段，协助临床医生根据不同生物表型选择有效治疗方案，从而获得更好的临床效果，但由于HFpEF的异质性、复杂性，此方法的临床应用仍处于早期阶段，还需进一步的研究验证[15]。B型脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）和N末端脑钠肽前体（N-terminal proBNP,NT-proBNP）是心力衰竭的重要生物标志物，已被广泛研究和应用，其产生和释放随着收缩期或舒张期心内压的升高而增加，从而增加心脏承受的跨壁心室壁应力和心肌细胞拉伸能力，但其预测能力不足以在临床诊断中排除HFpEF，特别是对于年轻、窦性心律以及肥胖和/或肾功能正常的患者[16-17]。在静息心房压升高的HFpEF患者中，至少有30%患者血浆BNP水平低于100 pg/mL或NT-proBNP水平低于125 pg/mL[18]。对于有劳力性呼吸困难但无明显充血的患者，以NT-proBNP 275 pg/mL作为诊断界值时，敏感性（59%）和特异性（77%）较差[3]。且在房颤、急性冠脉综合征、肺栓塞、高龄、肺病、肾功能不全等无心力衰竭的患者中也可出现BNP水平升高[17]。因此，BNP和NT-proBNP并不能作为单一指标诊断HFpEF。此外，研究发现，心肌肌钙蛋白、proBNP、心肌纤维化相关的生物标志物半乳糖凝集素-3、可溶性ST2、炎症标志物C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素等，也可能作为HFpEF辅助诊断及其风险分层的生物标志物[19-20]。目前，生物标志物诊断HFpEF缺乏特异性，在不同患者或不同时间点检测的生物标志物水平可能存在较大的变异性，且其诊断阈值暂缺乏统一标准，因此，生物标志物的临床应用有限。未来的研究将进一步验证这些生物标志物和探索更敏感的生物标志物，以提高HFpEF的诊断准确性，并为个体化治疗提供依据。

近年，研究者们开发了评估HFpEF患者风险的多种工具和模型，以帮助鉴别高风险患者和制定个体化治疗策略[4,21]。目前应用较广泛的工具主要包括H2FPEF评分和HFA-PEFF评分。2022年ACC/AHA HF指南推荐使用H2FPEF评分评估不明原因呼吸困难患者发生HFpEF的可能性[2]。尽管风险评分的预测价值随疾病患病率而变化，但已有的研究数据显示，H2FPEF≥6分诊断HFpEF的准确率大于95%，而评分为0～1分诊断HFpEF的准确率低于25%，对于评分2～5分的患者需要进行额外的检查以进一步确诊HFpEF[21]。一项国际性的多中心病例对照研究发现，H2FPEF评分和HFA-PEFF评分均能高特异性地诊断出现不明原因呼吸困难患者是否为HFpEF，但H2FPEF评分具有更好的敏感性和诊断准确性[22]。但目前通过评分评估风险的准确性仍需要进一步提高。约23%需要通过有创手段确诊HFpEF的患者会被错误地分类到低评分组[23]。此外，中等风险评分患者的比例较大，需要接受进一步检查确定是否为HFpEF[24]。因此，未来的研究将进一步改善评分以提高其预测能力，并通过多中心大样本量的临床研究验证评分的临床实用性。

3、HFpEF的治疗策略

目前，HFpEF患者的病因和临床特点多样，其治疗策略仍然面临着挑战，尚无特定的药物及治疗方案，因此未来需要发展个体化的治疗策略。钠-葡萄糖共转运体2型（sodium-glucose cotransporter type 2,SGLT2）抑制剂原本是2型糖尿病的治疗药物，但近年来有研究将其用于治疗HFpEF发现，SGLT2抑制剂能改善HFpEF患者的心脏功能、生活质量、炎症反应及病死率[25]。目前，心力衰竭管理指南主要推荐使用SGLT2抑制剂治疗HFpEF，并对明显充血患者使用利尿剂以减少充血，同时干预生活方式，包括热量限制、锻炼、减肥及管理冠状动脉疾病、房颤、糖尿病等常见合并症也可能改善患者预后[2]。

可改善HFrEF患者预后的传统心力衰竭治疗药物，如β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂等不能有效改善HFpEF患者的预后，不能有效降低心血管相关病死率及减少心脏骤停和心力衰竭加重反复住院等不良事件的发生[26-27]。这些药物临床应用于HFpEF，主要是控制、改善其合并症，从而延缓HFpEF的症状及病情恶化。尽管缺乏利尿剂治疗HFpEF的病例对照试验数据，但利尿剂治疗是改善HFpEF预后的基石疗法。近年来，临床试验发现血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor enkephalase inhibitors,ARNI）和SGLT2抑制剂可能对HFpEF具有一定改善作用[28-29]。两项采用SGLT2抑制剂治疗HFpEF的随机临床试验研究均显示，SGLT2抑制剂可改善心力衰竭住院率、生活质量及心血管病死率。一项针对5种SGLT2抑制剂治疗心力衰竭患者的Meta分析显示，无论年龄、性别、射血分数、是否存在糖尿病、BMI或肾功能如何，不同SGLT2抑制剂对心力衰竭患者住院率或心血管病死率的影响相似[30]。2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南也将SGLT2抑制剂（2a类）纳入有症状HFpEF的治疗药物中[2]。近期研究发现，在左室射血分数>40%且心力衰竭恶化后稳定的患者中，沙库巴曲/缬沙坦能显著降低NT-proBNP水平，并能改善HFpEF炎症状态和预后，患者心血管和肾脏事件发生较少[31]。

除药物治疗外，有氧运动训练联合饮食诱导的体质量减轻能改善患者生活质量。对于HFpEF患者，通过热量限制诱导的适度体质量减轻可改善患者心脏功能和生活质量[32]。研究表明，运动训练可以改善HFpEF患者的运动能力和生活质量，长期坚持连续或间歇中等强度训练对HFpEF患者生活质量的改善有益[33-34]。热量限制和减肥可能通过改善患者血流动力学、心率、血压等，降低HFpEF的发病率和病死率[35-36]。ACC/AHA心力衰竭指南建议，对所有有症状的心力衰竭患者（无论射血分数是否降低）进行心力衰竭自我保健教育，以提高其生活质量和预后[37]。心力衰竭自我保健为坚持服药，限制钠、热量和液体摄入，运动及监测体质量、生命体征和心力衰竭症状。一项纳入多个临床随机试验的Meta分析表明，与常规护理相比，改善HFpEF自我护理的干预措施（膳食调整、减重、妥善管理合并症、心脏康复、自我监测症状等）与住院率和病死率的降低及生活质量指标的改善相关，而这些干预措施对HFpEF的治疗效果类似或优于HFrEF尚不清楚[37-38]。

由于HFpEF异质性、病理机制复杂、合并症较多，未来的研究可针对患者的个体化治疗方案。HFpEF的病理生理机制尚不完全清楚，未来的研究可继续探索其发病机制，特别是心肌纤维化、炎症反应、氧化应激、血管功能异常等方面的研究将有助于揭示HFpEF的病理生理特点，并为HFpEF治疗提供新的靶点和治疗方法。

4、总结与展望

HFpEF作为一种复杂而多样化的心血管疾病，病理机制尚未研究清楚。尽管目前关于HFpEF的研究已经取得了一定的进展，但临床诊断准确率和治疗的成功率仍然不高，当前的诊断标准和治疗策略仍然有待进一步改进和优化。目前HFpEF的诊断主要基于病史、临床表现、影像学检查、生物标志物及预测评分模型，一线治疗包括SGLT2抑制剂、运动、自我护理、利尿剂及减轻体质量。通过深入探讨HFpEF的病理生理机制、寻找更具特异性和敏感性的生物标志物、开展大规模的临床试验评估不同治疗策略的疗效和安全性、增强影像学检查的敏感性和特异性，有助于更好地诊断和治疗HFpEF，从而提高患者的生活质量和预后。

未来HFpEF的研究方向主要为病理生理机制、改善诊断准确性、探索敏感生物标志物、发展个体化治疗策略以及开发新的治疗药物和治疗方法等，为临床HFpEF的诊断和治疗提供更好的支持。随着技术的不断进步和研究的深入，未来HFpEF的诊断和治疗将取得更大的突破，为HFpEF患者带来更好的临床结果，提高其生活质量和预后。

参考文献:

[4]王思羽,肖宜超.射血分数保留的心力衰竭心脏外机制研究进展[J].中南大学学报(医学版),2022,47(12):1733-1739.

基金资助:重庆市自然科学基金创新发展联合项目(CSTB2022NSCQ-LZX0076);

文章来源:段云虹,徐博,李建,等.射血分数保留型心力衰竭临床诊断及治疗的研究进展[J].局解手术学杂志,2024,33(07):649-653.