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中等剂量他汀与PCSK9抑制剂对急性冠状动脉综合征患者冠状动脉斑块的影响

2025-05-17 126 上传者：管理员

摘要：目的:分析中等剂量他汀联合依洛尤单抗对急性冠状动脉综合征患者冠状动脉（冠脉）斑块的影响。方法:纳入2023年3月1日—2024年5月29日新疆医科大学第四附属医院符合纳入与排除标准的急性冠脉综合征患者92例，分为对照组（46例）和研究组（46例）。其中，对照组服用20mg阿托伐他汀钙，每晚睡前1次口服，持续用药26周；研究组在上述他汀类药物基础上给予140mg依洛尤单抗注射液，每2周1次，皮下注射，持续用药26周。观察指标：（1）血管内超声（IVUS）显示的冠脉斑块面积变化情况；（2）甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）变化水平及LDL-C达标率；（3）随访期间主要心血管不良事件发生情况；（4）随访期间不良反应发生情况。结果:治疗26周后，IVUS显示，研究组冠脉斑块面积显著小于对照组[（6.81±2.15）mm2vs.（7.72±2.17）mm2,P<0.05],且两组斑块面积均小于治疗前（均P<0.05）;研究组TG[（1.57±0.65）mmol/Lvs.（2.02±0.70）mmol/L,P<0.05]、TC[（2.23±0.87）mmol/Lvs.（3.90±1.01）mmol/L,P<0.05]及LDL-C[（1.38±0.50）mmol/Lvs.（1.99±0.94）mmol/L,P<0.05]均显著低于对照组；研究组LDL-C达标率显著高于对照组（80.43%vs.39.13%,P<0.05）。随访期间两组主要心血管不良事件和不良反应发生率均差异无统计学意义。结论:中等剂量他汀类药物联合PCSK9抑制剂依洛尤单抗可降低急性冠脉综合征患者冠脉斑块面积，实现斑块逆转，显著降低患者血脂水平，在短期应用中具有一定的安全性。

关键词：
PCSK9抑制剂
他汀
急性冠状动脉综合征
斑块面积
血脂
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急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)在全球范围内严重威胁人类生命健康[1]。低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)推动着ACS的发生发展,故降脂治疗是ACS患者在综合治疗中的重要治疗方式,LDL-C是降脂治疗的重要干预靶点[2]。《中国血脂管理指南(2023年)》指出,降脂治疗首选他汀[3]。考虑到大剂量他汀类药物的潜在不良反应,我国指南[3]推荐使用常规或中等强度他汀,可同时联用胆固醇吸收抑制剂和(或)前蛋白转化酶枯草溶菌素9型抑制剂(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9inhibiter,PCSK9i)以强化降脂[4-5]。国外临床研究证实,PCSK9i能在大剂量他汀基础上大幅降脂,且增加LDL-C达标率,同时可使冠状动脉(冠脉)粥样斑块不再进展,甚至可以逐渐缩小[6]。但目前国内外关于中等剂量他汀联合PCSK9i是否也有良好的改善血脂、逆转斑块进展的研究报道并不多见。本研究就中等剂量他汀类药物联合PCSK9i对ACS患者冠脉斑块的影响进行分析。

1、对象与方法

1.1对象选取

2023年3月1日—2024年5月29日新疆医科大学第四附属医院符合纳入与排除标准的ACS患者196例,最终完成随访92例,将其分为对照组(46例)与研究组(46例)。纳入标准:①18~80岁;②有临床症状,同时经冠脉造影、心电图及心肌损伤标志物诊断为ACS;③接受院内直接经皮冠脉介入(percutaneouscoronaryintervention,PCI)治疗,并行血管内超声(intravascularultrasound,IVUS);④26周后对原罪犯血管植入支架处采用IVUS复查。排除标准:①有严重肝肾功能损害:谷丙转氨酶、谷草转氨酶超过3倍正常值上限或估算的肾小球滤过率<30mL/min/1.73m2;②除冠心病之外的其他严重心血管疾病:心律失常、主动脉夹层、严重心力衰竭(心脏超声检测的左心室射血分数<30%)、心源性休克;③其他严重疾病:严重感染、甲状腺疾病、结核病、恶性肿瘤、血液系统疾病、传染病、自身免疫性疾病等;④哺乳期或妊娠期妇女;⑤精神认知功能障碍;⑥临床资料缺失。研究组和对照组患者在性别、年龄、吸烟、饮酒方面比较均差异无统计学意义;两组患者合并糖尿病、高血压、目标斑块所在血管、基线斑块面积及血脂方面比较均差异无统计学意义。两组资料具有可比性,见表1。本研究经新疆医科大学第四附属医院伦理委员会审核通过(No:2024XE-GS093)。

表1基线资料比较

1.2治疗方法

所有入组患者均按PCI术后常规方案用药,合并高血压、糖尿病等基础病的患者继续原有降压、降糖等药物治疗方案。对照组:20mg阿托伐他汀钙片,每晚睡前1次口服,持续用药26周。研究组:20mg阿托伐他汀钙片,每晚睡前1次口服;联合140mg依洛尤单抗注射液,每2周1次皮下注射。持续用药26周。

1.3观察指标

1.3.1冠脉斑块面积变化情况

冠脉造影后经6F指引导管送入0.356mm(0.014英寸)引导丝至罪犯血管远端,后以0.5mm/s的速度缓慢自动回撤超声成像导管至病变近远端,同时利用超声导管头端的成像探头自动检测并记录狭窄50%~70%血管处目标斑块横截面图像,测量其横截面积。标记解剖位置,明确目标斑块具体位置,观察治疗前及治疗26周后斑块面积变化情况。由两位以上熟练掌握IVUS检测技术的医师共同判定IVUS结果。

1.3.2血脂变化情况

患者空腹状态至少12h,采集肘静脉血3mL行生化检测,记录治疗前及治疗26周后TG、TC、LDL-C变化情况及LDL-C达标率(LDL-C<1.4mmol/L,且较基线水平降低幅度≥50%)。1.3.3主要不良心血管事件记录随访期间患者主要不良心血管事件(majoradversecardiovascularevents,MACE)发生情况。MACE包括心绞痛、急性心肌梗死、卒中、全因死亡等[7]。

1.3.4不良反应

记录随访期间患者不良反应发生情况,不良反应包括局部注射反应、肌肉酸痛、肝肾功能异常、新发糖尿病等。

1.4统计学处理

使用SPSS26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以X■±S表示,组间差异比较行两独立样本t检验,组内差异比较行配对样本t检验;计数资料以例(%)表示,行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1冠脉斑块面积变化情况

治疗26周后,对照组及研究组患者斑块面积较治疗前均显著减小,研究组斑块面积显著小于对照组(均P<0.05)。见表2。

2.2血脂变化情况及LDL-C达标率

治疗26周后,研究组患者TG、TC及LDL-C水平均显著低于对照组,LDL-C达标率高于对照组(均P<0.05)。见表3。

2.3MACE发生情况

随访期间,对照组和研究组患者MACE发生情况比较差异无统计学意义。见表4。

2.4不良反应发生情况

随访期间,对照组和研究组患者不良反应发生情况比较差异无统计学意义。见表5。

表2对照组和研究组患者治疗前后冠脉斑块面积比较

表3对照组和研究组患者治疗后血脂情况比较

表4对照组和研究组患者MACE发生情况比较

表5两组患者不良反应发生情况比较

3、讨论

ACS严重威胁人类生命健康,其危险性主要在于不达标的血脂以及不稳定的斑块。高LDL-C不但是引起斑块不稳定的主要因素,从更长远的预后方面来看,LCL-C水平相关的残余风险又是导致MACE发生的主要原因,因此降LDL-C治疗势在必行[8-9]。临床医生在为患者制定降胆固醇治疗方案时依据指南首选他汀,根据基线血脂情况考虑是否联合胆固醇吸收抑制剂,对于动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)高危人群,尤其是行直接PCI的ACS患者而言,需要快速、短时间、高效降低LDLC水平,以防止急性期出现MACE从而达到改善预后的目的[10]。2023年廖新学等[11]发现依洛尤单抗能使支架内再狭窄风险降低85%,因此支架术后患者尽早使用PCSK9单抗能有更好的预后。本研究通过IVUS对更易发生MACE的血管狭窄50%~70%的临界斑块进行观察,探讨中等剂量他汀联合PCSK9i对ACS患者冠脉斑块面积、血脂及MACE的影响。

近年来国内外相关研究发现,冠脉富脂斑块是有逆转可能性的。HUYGENS研究[12]证实,依洛尤单抗能通过增加纤维帽厚度、缩小脂质核心使斑块稳定、逆转,且在治疗50周时发现易损斑块体积显著降低,纤维帽厚度可增加42.7μm。YELLOWⅢ研究[13]证实,大剂量他汀基础上加用依洛尤单抗强化降脂可显著增加冠脉斑块的纤维帽厚度,降低最大脂质核心负荷指数及斑块负荷,以达到促进斑块稳定性的目的。PACMAN-AMI研究[14]发现,相较于单用大剂量他汀,同时联用阿利西尤单抗可以显著降低冠脉斑块负荷,同时明显增加纤维帽厚度,从而使斑块更加稳定,且有一定程度的“消散”。YELLOWⅢ研究及PACMANAMI研究均证实,PCSK9i在大剂量他汀类药物基础上能稳定且逆转斑块进展。针对我国人群,在中等剂量他汀类药物基础上加用PCSK9i是否同样得到肯定的结果,目前相关研究比较少见。本研究通过IVUS对临界斑块进行观察发现,治疗26周后,研究组患者斑块面积小于对照组,且两组患者斑块面积均小于治疗前斑块面积(均P<0.05),说明PCSK9i能更好地在中等剂量他汀基础上通过减小斑块面积来稳定、逆转斑块进展,这与国外研究得出的结论相一致。

国外临床研究证实,PCSK9i能充分使心血管获益。ODYSSEYOutcomes研究[15]表明,他汀类药物(±胆固醇吸收抑制剂)联用阿利西尤单抗,能进一步降低LDL-C达55%~60%。EVOPACS研究[16]发现,ACS后1~3d,PCSK9i能在他汀基础上进一步降脂,超过90%的患者LDL-C<1.4mmol/L,且使LDL-C达标率提高到90%。本研究发现治疗26周后,研究组患者TG、TC及LDL-C水平均显著低于对照组(均P<0.05),且研究组患者LDL-C达标率显著高于对照组(P<0.05)。说明中等剂量阿托伐他汀联合PCSK9i依洛尤单抗可以有效降低ACS患者血脂水平,提高LDL-C达标率,其效果优于单独使用中等剂量阿托伐他汀,证实PCSK9i依洛尤单抗能使ACS患者在他汀治疗基础上更加获益。其机制可能主要在于,PCSK9i阻断体内PCSK9与低密度脂蛋白胆固醇受体(low-densitylipoproteinreceptor,LDLR)的结合通路,使LDLR数量增多、功能增强,以达到减少血管内脂质堆积的目的[17]。

FOURIER研究[18]发现,使用依洛尤单抗1年即能使MACE发生风险显著降低,患者获益随着治疗时间的延长而不断增加,并且安全性良好,不会出现中和抗体、经肝肾代谢、新发糖尿病以及出血性卒中等发生风险。FOURIER-OLE研究[19]是FOURIER研究的延长性研究,证实了依洛尤单抗长达8.4年的使用安全性。2022年,我国一项PCSK9i对ASCVD有效性及安全性的meta分析表明,PCSK9i并不增加患者新发糖尿病、神经功能认知障碍等的发生风险。本研究发现,对照组和研究组患者在MACE及不良反应发生情况方面比较差异无统计学意义,提示PCSK9i具有一定的安全性,与国内外相关研究所得结论相一致。

综上所述,中等剂量他汀类药物联合PCSK9i依洛尤单抗可降低ACS患者冠脉斑块面积,实现斑块逆转,显著降低血脂水平,在短期应用中具有一定的安全性。本研究的不足之处:存在一定数量的失访患者,由于PCI后给予综合治疗使得患者胸闷、胸痛等不适症状较术前改善,部分患者自觉症状良好,复查依从性下降,并不倾向于住院复查造影以评估是否出现支架内再狭窄或新发斑块,因此导致部分患者随访资料缺失,入组例数相对较少,未来仍需加大样本量进一步验证。

参考文献:

[2]张新超,于学忠,陈凤英,等.急性冠状动脉综合征急诊快速诊治指南(2019)[J].临床急诊杂志,2019,20(4):253-262.

[3]王增武,刘静,李建军,等.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志,2023,38(3):237-271.

[6]李程,姜述斌.冠状动脉粥样硬化性心脏病患者冠状动脉斑块逆转的研究进展[J].心血管病学进展,2024,45(9):787-791.

基金资助:新疆维吾尔自治区区域协同创新专项(上海合作组织科技伙伴计划及国际科技合作计划)(No:2023E01021);

文章来源:李程,李岚,何义,等.中等剂量他汀联合PCSK9抑制剂对急性冠状动脉综合征患者冠状动脉斑块的影响[J].临床心血管病杂志,2025,41(05):352-356.