心力衰竭为各种器质性心脏病的终末阶段,其年病死率为5%～75%不等[1,2,3,4],预后差、治疗难度大,是威胁人类健康的主要疾病之一。当HF发展至终末期,将面临治疗方案调整、心脏辅助装置(VAD)、心脏移植、临终护理等问题,而当前诸多HF预后风险评估模型的出现,有助于筛选出死亡风险高危的HF患者,以及协助临床治疗。现有的HF预后模型众多,根据其预后可分为心脏移植和病死率评估,而根据研究对象又可以分为门诊患者和住院患者。不同HF模型的建立目的不同,其最佳适应患者人群也有所不同,本文旨在针对不同最佳适应患者人群,讨论各HF预后模型的应用,以期对临床工作提供指导。

1、等待心脏移植患者的预后评估模型

1.1心力衰竭存活评分

心力衰竭存活评分模型[1]是首个基于门诊充血性HF患者建立的多变量预测风险模型,通过评估等待心脏移植患者的病死率,用于筛选心脏移植候选名单,有效延迟心脏移植。该模型建模队列和验证队列分别包含268例、199例门诊晚期HF患者,所有患者均符合:年龄<70岁,左室射血分数(LVEF)≤40%,同时可以不受心绞痛、跛行等限制而进行运动试验。终点事件定义为无心脏移植死亡或是紧急移植。该模型的建立是通过Kaplan-Meier方法和对数秩检验,选择所需变量置于单因素和多因素Cox风险模型中分析,最终构建出多因素比例风险生存模型,包括侵入性参数模型和非侵入性参数模型。非侵入性参数模型包含7个变量,分别为静息心率、平均动脉压、LVEF、血钠浓度、峰耗氧量(PkVO2)、有无心室内传导阻滞、有无缺血性心肌病。其中预测性能最强的2个变量为PkVO2和LVEF。侵入性参数模型在非侵入性模型的基础上增加了右心导管术获取的肺毛细血管楔压(PCWP)变量,但并没有因此获得统计学上的优势。该模型的验证则是通过计算1年生存率的曲线下面积(AUC)和C指数来决定模型的预测能力。根据模型得分将临床患者分为3类:低危患者(HFSS≥8.10),无事件生存率高于预测的移植后生存率;中危患者(HFSS7.20～8.09),发生结果事件(死亡或紧急移植)的风险是低危患者的5倍;高危患者(HFSS≤7.19),发生结果事件的风险是低危患者的12～21倍。中、高危患者均需在1年内完成移植,低危患者可安全推迟移植期限。在HFSS模型中,低危、中危、高危的1年无事件存活率分别为(93±2)%、(72±5)%和(43±7)%。

该模型的优点为不仅在建模队列的初始人群中表现良好,也在独立人群中得到验证,对于待心脏移植患者均有良好表现;且尽管该模型的建立时期,β受体阻滞剂并未在队列人群中大量使用,但是研究表明对使用β受体阻滞剂患者而言,该模型仍能够发挥良好的预测风险能力[5]。同时,该模型在不同种族[6]、性别[7]、年龄[8]的患者中,以及在置入了植入式心律转复除颤器(ICD)或心脏再同步治疗(CRT)的患者中,均有良好的表现[9]。

HFSS的不足之处在于必须进行心肺运动测试和PkVO2的测量,而患有严重HF的患者常常因为病情不能耐受,而无法获得准确的数据[10]。同时,射血分数的准确获得,依赖于放射性心室造影,而该检查为有创检查,临床上常规用心脏超声替代,也导致了数据的偏差。

1.2慕尼黑评分模型

慕尼黑评分(theMunichscore)模型[11]建立的主要目的也是筛选心脏移植候选人。除了包含基本的具有统计学意义的预测性变量外,还选用了动态的血流动力学变化的参数。所选参数都可以在临床上常规获得,并且为非侵入性操作指标。慕尼黑评分模型的建模队列包含有178例充血性HF,患者满足NYHA分级Ⅰ～Ⅳ级,年龄<70岁,LVEF<45%,平均随访时间为19个月,每6个月重复评估。所有患者在评估前需在个体化最佳治疗的条件下,保持病情稳定达4周。对于临床复合终点(死亡和紧急心脏移植),用单变量Cox回归分析筛选出与事件发生可能相关的变量,包含有55个基本变量及9个代表血流动力学变化参数的变量,以P<0.05作为包含的标准,正向逐步法建立多元Cox比列风险模型。最终预测模型包含有5个重要的预测危险因素,即充血性HF的病因、收缩压、左室舒张末期内径、最大负荷量和12个月时缩短分数的改变。通过评估与慕尼黑危险分数关联的相对风险,将预后风险分为3层:低危(0～3)、中危(4～7)和高危(8～15)。各层次1年内无事件生存率分别为100%、91.9%、69.9%。

尽管该模型为非侵入性,且在建模队列中表现出了良好的有效性,但该模型样本量较少,样本也较为单一,均来自于一个慕尼黑医疗中心,其中仅有6%患者有ICD,并不能反映当前的医疗水准。同时,该模型并没有包含类似脑钠肽(BNP)这种具有重要预测意义的变量,随着时间血流动力学参数的变化要求随访时间至少12个月,缺乏验证队列来验证模型的准确性。因此,该模型的预测效应还需要在样本量充足的队列中得到验证。

2、门诊患者病死率预后评估模型

2.1西雅图心力衰竭模型

西雅图心力衰竭模型(theSeattleheartfailuremodel,SHFM)是一个通过使用临床症状、治疗(药理学、辅助装置)和实验室参数等容易获得的临床特征数据的多变量模型,其目的为预测HF患者1～3年生存率[12]。SHFM的建模队列为前瞻性随机氨氯地平生存评估试验(PARISE1,1125例),并同时在5个验证队列(9942例)中得到前瞻性验证。队列中所有患者均符合左室收缩性HF、心脏射血分数(EF)<30%、纽约心脏协会(NYHA)分级ⅢB/Ⅳ级。该模型共包含了14个连续变量(年龄、性别、NYHA心功能分级、体重、EF、收缩压、缺血心肌病、血红蛋白、淋巴细胞百分比、尿酸、总胆固醇、血清钠、QRS间期、利尿剂剂量)和10个分类变量[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、他汀类、别嘌呤醇、醛固酮拮抗剂、利尿剂、双心室起搏、ICD、双心室ICD]。SHFM评分为多元模型中各变量乘以其β系数再求和的值。最终模型的预测能力则由各数据集及总数据集的受试者操作特征曲线(ROC)的AUC值的大小决定。该模型ROC的AUC为0.729(95%CI:0.714～0.744)。

SHFM模型从发表以来已经经历了几次修改,在接受ICD或CRT等治疗的门诊患者中得到验证,有良好的表现(C指数0.66～0.79)[13,14],同时也在一个日本的验证队列(2470例)中得到验证[15]。该模型对于潜在的死亡原因的预测能够提供重要信息。随着SHFM评分的增加,尽管猝死及泵衰竭的病死率均呈增加趋势,不同SHFM评分的患者人群死因构成百分比不同。SHFM为0分时,猝死是主要死因(87.5%)),而SHFM为4分时,泵衰竭是主要死因(66.7%)。相较于其他HF模型,SHFM同时允许评估在患者治疗方案中添加药物、辅助装置的获益。

该模型的不足之处:①SHFM模型虽然表现出了充分的预测能力,但该模型明显低估了安装VAD的患者[16]、年龄≥65岁的因HF住院的老年患者[17]、非缺血性病因所致HF患者[18]的病死率。②该模型同时存在种族相关系数差异[16]。在初始SHFM中对黑种人高风险人群以及白种人低风险人群的事件发生率的低估,导致了对于黑种人实际风险的低估。建议使用基于种族的系数(白种人0.77,黑种人1.15)来计算相应的种族人群的分数。但该基于种族的分析,对象仅限于白种人和黑种人。至于亚洲人群的种族相关系数还有待进一步研究。种族特异性检验风险很明显地提高了模型的准确性,而校验后的风险预测能力还未在一个独立的队列中得到验证。③SHFM模型计算方程存在对事件发生的系统性低估[16]。④SHFM是个多变量评估模型,计算较复杂,需在线评估(http://www.SeattleHeartFailureModel.org)。

2.2MUSIC风险评分

MUSIC风险评分(theMUSICriskscore)[19]建模队列由992例连续非卧床慢性HF患者组成,前瞻性随访的中位时间为44个月。所有患者均符合:有HF症状(NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级)、遵循指南进行治疗。其中研究的主要终点是心源性死亡,次要终点是全因死亡、泵衰竭和猝死。对于每个终点,以P<0.05为包含或剔除的标准,正向逐步选取,建立Cox比列风险模型。最终基于4个不同的终点,建立了4个模型,含有10个相同的独立预测因素的若干种组合。这10个变量分别为既往有动脉粥样硬化血管事件史、左房内径>26mm/m2、LVEF≤35%、心房颤动、左束支阻滞或心室内传导阻滞、非持续性室性心动过速和频发室性期前收缩、肾小球滤过率<60ml·min-1·(1.73m2)-1、血清钠≤138mEq/L、氨基端B型利钠肽前体(N-terminalproBNP,NT-proBNP)>1.000ng/L、肌钙蛋白阳性。任一模型中的各变量乘以其β系数后求和即为MUSIC风险分数。通过评分将患者分为高危组(>20%)和低危组(≤20%),高危组心源性死亡风险为低危组的4倍。在该建模队列中,预测与实际44个月生存率之比分别为72.1%∶71.8%(全因死亡)、77.1%∶76.7%(心源性死亡)、86.2%∶85.2%(泵衰竭)和91.7%∶89.6%(猝死)。研究表明,该模型在EF保留及EF降低患者中均有良好表现,C指数分别为0.80和0.77。

MUSIC风险评分引入了NT-proBNP和肌钙蛋白,其均被研究证明为强预测因素[20,21,22,23],所有变量均在临床简单易得,为客观性变量,MUSIC评分的主要不足是最终模型的有效性是通过重采样技术来评估,没有独立的验证样本,其作为普遍化临床预测工具的能力还有待进一步研究。

2.3厄贝沙坦用于射血分数保留心力衰竭研究模型

厄贝沙坦在射血分数保留心力衰竭患者中的研究(TheIrbesartaninHeartFailurewithPreservedEjectionFractionStudy,I-PRESERVE)模型[24],研究对象为4128例射血分数保留心力衰竭(HFpEF)患者,患者年龄均>60岁,有HF症状,但LVEF至少保持在45%。用于分析的终点分为3个:①一级终点:全因死亡和指定心血管原因再住院(HF、心肌梗死、卒中、室性或房性心律失常);②全因死亡;③心源性死亡或住院的复合终点。该模型在I-PRESERVE试验中收集的全部变量以及厄贝沙坦与安慰剂的变量的基础上,除外非随机药物治疗。在58个变量中,以P<0.01的变量视为最终模型的候选变量。最终运用Cox风险模型对3个不同终点建立了3个预测模型,按变量强度降序排列。该模型中最强预测因子为NT-proBNP,年龄、糖尿病、HF住院史、合并肺部疾病也是重要预测因子[25]。该模型用于评估预测效能的相关参数HarrellC指数分别为0.711(一级终点)、0.736(全因死亡)、0.765(HF复合事件)。该模型的不足在于,其研究是基于排除性标准的临床试验,与实际临床情况有差别;研究对象几乎均为白种人,可能对于其他人种并不一定适用;缺乏在独立的队列中得到验证。

3、住院患者院后病死率预后评估模型

3.1ÉLAN-HF评分模型

ÉLAN-HF评分模型[26]的建立目的是评估因急性失代偿性HF住院的患者出院后6个月病死率以及再入院率,首次在评估急性失代偿性HF患者预后的模型中添加了NT-proBNP。该模型共包括7个队列,研究对象为1301例因急性失代偿性HF入院的患者,并在独立队列BOT-AcuteHF患者(325例)中得到验证。所有患者均符合:临床诊断急性失代偿性HF入院、非死亡离院、入院及离院时均测得NT-proBNP。一级终点定义为出院后180d内全因性死亡时间,二级终点定义为出院后180d内全因性死亡及再入院时间的复合终点。该模型包含8项独立危险因素,分别为NT-proBNP下降百分比、NT-proBNP出院水平、入院时的年龄、入院时是否存在外周水肿、入院时收缩压、入院时血钠浓度,出院时血清尿素、出院时NYHA心功能分级。其中最强危险因素为NT-proBNP。积分≤2分为低危组,3～4分为中危组,5～7分为高危组,≥8分为极高危组。不同分组患者,病死率有明显变化,分别为低危组(3.6%)、中危组(9%)、高危组(23%)和极高危组(51%)。该模型虽然简单,但其预测性能强,C指数为0.76。2019年该模型再次在PRIMAⅡ试验队列中得到验证[27],C指数为0.77。不足之处:①该模型的构建是基于已发表文献的个体患者数据Meta分析,为回顾性研究,具有局限性;②不同中心的纳入标准、治疗方案的差异也将对数据分析带来偏倚。

3.2TheESCAPE危险模型及出院评分

TheESCAPE危险模型及出院评分[28],其建立目的同样是评估HF患者出院后6个月病死率及再入院率,但研究对象主要为433例晚期失代偿HF患者,建模队列为北美ESCAPE试验,该模型进行了内部验证,并同时在FIRST队列中得到外部验证。所有患者均符合在过去的1年中:紧急急诊就诊经历、在过去的1个月中呋塞米用量>160mg/d、ACEI和利尿剂治疗至少3个月、LVEF≤30%、收缩压≤125mmHg(1mmHg=0.133kPa)、至少有1个充血症状或体征。一级终点定义为出院后180d内全因性死亡时间,二级终点定义为出院后180d内全因性死亡及再入院时间的复合终点。筛选出8项独立危险因素:年龄、尿素氮(BUN)、6min步行试验距离<300ft、血清钠浓度、是否有心肺复苏/机械通气、出院时是否利尿剂剂量>240mg/d、出院时未给予β受体阻滞剂治疗、出院时BNP水平。其中最强危险因素为BNP。除BUN、BNP外,其余变量均为1分,BUN、BNP根据其数值不同而有不同积分,该模型最高分数为13分。该模型风险评分范围宽泛,评分5～8分,所对应的风险评分波动在5%～94%。该模型预测性能强,C指数为0.76。不足之处:①尽管在独立队列FIRST中得到验证C指数为0.74,但因数据缺乏,利尿剂剂量及BNP水平并未在该队列中得到验证,而BNP正是该模型最强的独立危险因素[15,16];②在纳入研究对象时,排除了严重肾功能异常(肌酐>3.5mg/dl)及住院期间予以了高剂量正性肌力药物治疗的患者,使得该模型并不能完全代表晚期失代偿性HF患者人群。

4、小结

不同的HF预后模型,其建立目的不同,适合患者人群不同。对于心脏移植/VAD安置评估,仍推荐使用HFSS模型,该模型推导及验证队列样本量足,为当前众多模型中少有的几个在独立队列中得到验证的模型;而对于门诊随访非住院患者,SHFM模型从最初发表以来经历了几次修改,在多个队列中得到验证,其中包括亚洲研究队列,均证明有良好的表现,故推荐;而住院患者预后,近年发表的ÉLAN-HF评分,不仅在建模队列中获得不错的C指数,且进行2次外部验证,均提示该模型的预测能力强。现有HF风险评估模型均为国外研究结果,我国尚未见到类似的HF生存率预测模型,期待有更简便、廉价的适合我国HF患者的预后评估模型。

参考文献：

[20]李新立,郑旭辉.心力衰竭生物标志物在我国的临床应用现况[J].临床心血管病杂志,2017,33(9):819-820.

[23]李会贤,李跃,杜美玲,等.脑钠肽基线水平对慢性心力衰竭患者远期预后的预测价值[J].临床心血管病杂志,2018,34(7):700-703.

[25]陈宏,周鹏,侯霁芯,等.射血分数保留心力衰竭的临床特征及预后因素分析[J].临床心血管病杂志,2018,34(10):1018-1023.

文琴,罗蓉,刘明江,周咏梅,李小平.心力衰竭临床预后相关模型的进展[J].临床心血管病杂志,2020,36(06):497-501.