心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和(或)射血功能受损,心排血量不能满足机体组织代谢需要,以肺循环和(或)体循环淤血,器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征,主要表现为呼吸困难、体力活动受限和体液潴留。其发病机制有:心室重塑、交感神经兴奋性增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活等。

心力衰竭为各种心血管疾病的严重和终末阶段[1],随着人口老龄化的加剧,其发病率及病死率在全球范围内均呈升高趋势,是当今重要的心血管病之一,也是临床医生面临的一大挑战。目前的治疗包括药物及非药物两个方面,药物治疗有利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、地高辛等,非药物治疗包括CRT、ICD等[2]。LCZ696(沙库巴曲缬沙坦)是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂,它是ARB类药物缬沙坦(AT1)和脑啡肽酶抑制剂前体药AHU377按物质的量1∶1结合的复合制剂[3],前者阻断RAAS,后者抑制脑啡肽酶,减少利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素等内源性血管活性肽的降解,两条通路均能够产生对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、水钠潴留和适应性重构等病理生理学改变的作用,从而治疗心力衰竭[4]。近年来,针对LCZ696治疗心力衰竭的研究陆续发表[5],PARADIGM-HF等[4]临床试验表明LCZ696在降低心力衰竭患者死亡率和住院率方面优于ACEI/ARB。本研究通过对已发表的LCZ696治疗心力衰竭的RCTs试验结果进行分析和评价,从而进一步证明其疗效和安全性。

1、资料与方法

1.1资料来源

通过检索Cochranelibrary、PubmedWebofscience、CNKI、VIP、万方数据库等方式获取2009-2019年发表的有关LCZ696治疗心力衰竭的文献643篇,根据纳入排除标准进行文献筛选,最终有6篇文献入选meta分析[4,6,7,8,9,10]。

1.2纳入标准

①随机对照试验;②研究对象大于100例;③内容涉及LCZ696(沙库巴曲缬沙坦钠/ARNI/Entresto/诺新妥)治疗心力衰竭;④至少报告两项拟定的结局指标。

1.3排除标准

①观察性研究;②动物研究,③其他新型药物干预的研究;④文献应用的结局指标无法提取或计算获得;⑤数据重复发表。

1.4质量控制

由2名研究人员分别进行文献筛选,严格按照纳入排除标准确定入选研究后进行核对,当对于某一研究有异议时,咨询第3位研究人员意见,最终确定入选研究,文献筛选流程图见图1。2名研究人员共同提取各个纳入研究的资本资料(第一作者、发表年份、研究方法、研究对象、样本量、平均年龄、疗程)及结局指标(心超指标、死亡率、因心力衰竭再住院率、症状性低血压、肾功能损伤率、高血钾、血管性水肿发生率)。采用Cochrane干预措施系统评价手册5.1.0版中的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价,质量评估结果见图2。

图1文献筛选流程

图2质量评价

1.5统计方法

所有结局指标采用RevMan5.3软件进行数据分析统计,根据异质性检验结果确定效应模型,I2≥50%提示异质性较大,选择随机效应模型(RE);I2≤50%提示异质性在可接受范围内,选择固定效应模型(FE)。连续性变量指标采用加权均数差(WMD)合并,二分类变量指标采用RR进行合并,当P<0.05时,认为各个结局指标的变化差异有统计学意义。对于异质性指标进行亚组分析,得出异质性来源,使用敏感性分析(逐篇排除法)评估单个研究对整体结果的影响。

2、结果

2.1纳入文献的基本特征

通过文献筛选总共纳入6篇RCTs研究,包括5篇英文文献,1篇中文文献,共有14967例患者被纳入,其中治疗组7476例,对照组7491例,文章基本信息见表1。

表1纳入文献的基本特征

2.2连续型指标

2.2.1LCZ696对于LVEF的影响

纳入研究中3项报道了LVEF,试验组共442例,对照组共449例,检测异质性较高[I2=83%,P=0.003],选择随机效应模型。Meta分析显示,LCZ696组与ACEI/ARB组LVEF比较差异无统计学意义[WMD=0.03,95%CI(-2.09,2.16),P=0.98],表明LCZ696对于心力衰竭患者EF无明显改善作用,见图3。

2.2.2LCZ696对于LAVI的影响

纳入研究中2项报道了LAVI,试验组共380例,对照组共385例,检测异质性低[I2=0%,P=0.78],选择固定效应模型。Meta分析显示,LCZ696组的LAVI小于ACEI/ARB组[WMD=-2.18,95%CI(-3.63,-0.74),P=0.003],表明LCZ696治疗后患者LAVI改善更明显,见图4。

2.2.3LCZ696对于E/e'的影响

纳入研究中2项报道了E/e',试验组共380例,对照组共385例,检测异质性低[I2=32%,P=0.23],选择固定效应模型。Meta分析显示,LCZ696组的E/e'小于ACEI/ARB组[WMD=-1.01,95%CI(-1.89,-0.12),P=0.03],表明LCZ696治疗后患者E/e'改善更明显,见图5。

图4LCZ696治疗组与对照组LAVI的meta分析森林图

图5LCZ696治疗组与对照组E/e'的meta分析森林图

2.2.4LCZ696对于8个月内KCCQ临床总分评分变化的影响

纳入研究中2项报道了KCCQ,试验组共6594例,对照组共6601例,检测异质性高[I2=100%,P<0.01],选择随机效应模型。Meta分析显示,LCZ696组与ACEI/ARB组比较8个月内KCCQ临床总分评分变化差异有统计学意义[WMD=1.32,95%CI(0.69,1.95),P<0.01],表明与依那普利和缬沙坦比较,LCZ696对于心力衰竭患者生活质量改善更明显,见图6。

图6LCZ696治疗组与对照组8个月内KCCQ临床总分评分变化的meta分析森林图

2.3二分类指标

2.3.1LCZ696对于病死率的影响

纳入研究中5项报道了病死率,试验组共1073/7245,对照组1206/7258,检测异质性低[I2=0%,P=0.56],选择固定效应模型。Meta分析显示,LCZ696组与ACEI/ARB组比较总病死率减低[RR=0.89,95%CI(0.83,0.96),P=0.003],表明LCZ696治疗后患者病死率下降更明显,见图7。

图7LCZ696治疗组与对照组相比病死率的meta分析森林图

2.3.2LCZ696对于因心力衰竭再住院率的影响

纳入研究中4项报道了因心力衰竭再住院率,试验组共1279/7096,对照组1545/7106,检测异质性较低[I2=47%,P=0.13],选择固定效应模型。Meta分析显示,LCZ696组与ACEI/ARB组比较因心力衰竭再住院率下降[RR=0.83,95%CI(0.78,0.88),P<0.01],表明LCZ696治疗后患者再住院率下降更明显,见图8。

图8LCZ696治疗组与对照组相比因心力衰竭再住院率的meta分析森林图

2.3.3LCZ696对于症状性低血压发生率的影响

纳入研究中5项报道了症状性低血压,试验组共1063/7245,对照组729/7258,检测异质性低[I2=0%,P=0.42],选择固定效应模型。Meta分析显示,LCZ696组较ACEI/ARB组发生症状性低血压的概率明显增加[RR=1.46,95%CI(1.34,1.60),P<0.01],表明LCZ696治疗增加了心力衰竭患者症状性低血压发生的风险,见图9。

图9LCZ696治疗组与对照组相比症状性低血压发生率的meta分析森林图

2.3.4LCZ696对于肾功能的影响

纳入研究中4项报道了肾功能损伤发生率,试验组共190/7183,对照组244/7194,检测异质性较高[I2=53%,P=0.13],选择随机效应模型。Meta分析显示,LCZ696组与ACEI/ARB组比较对肾功能的影响差异无统计学意义[RR=0.75,95%CI(0.55,1.02),P=0.06],表明LCZ696治疗心力衰竭并不增加肾功能损伤风险,见图10。

图10LCZ696治疗组与对照组相比肾功能损伤率的meta分析森林图

2.3.5LCZ696对于血钾的影响

纳入研究中5项报道了肾功能损伤发生率,试验组共1065/7245,对照组1145/7258,检测异质性较低[I2=48%,P=0.12],选择固定效应模型。Meta分析显示,LCZ696组与ACEI/ARB组比较对血钾的影响差异无统计学意义[RR=0.93,95%CI(0.86,1.01),P=0.07],表明LCZ696治疗心力衰竭并不增加高血钾风险,见图11。

2.3.6LCZ696对于血管性水肿发生率的影响

纳入研究中4项报道了血管性水肿发生率,试验组共34/7096,对照组20/7106,检测异质性较高[I2=68%,P=0.04],选择随机效应模型。Meta分析显示,LCZ696组与ACEI/ARB组比较对血管性水肿发生率的影响差异无统计学意义[RR=1.43,95%CI(0.41,4.98),P=0.57],表明LCZ696治疗心力衰竭并不增加血管性水肿风险,见图12。

图11LCZ696治疗组与对照组相比高血钾发生率的meta分析森林图

图12LCZ696治疗组与对照组相比血管性水肿发生率的meta分析森林图

2.4亚组分析

对于肾功能损伤发生率、血管性水肿发生率进行亚组分析及敏感性分析,结果表明,LVEF、对照组用药方案不同及随访时间可能是异质性来源,敏感性较高,分析的结果稳健性较低,见图13～15、表2。

图13肾功能损伤发生率亚组分析的meta分析森林图(对照组用药方案分组)

图14肾功能损伤发生率亚组分析的meta分析森林图(LVEF分组)

图15血管性水肿发生率亚组分析的meta分析森林图(随访时间分组)

表2敏感性分析数据列表

3、讨论

心力衰竭已经成为重要心血管疾病之一,发病率极高,目前临床治疗方案“金三角(ACEI/ARB+β-受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂)”已得到普遍应用。LCZ696作为第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂,其在心脏方面的作用受到临床医生的广泛关注。2017年《美国心脏病学会心力衰竭指南》[11,12]、2018年《中华医学会心血管病学分会心力衰竭指南》[2]推荐用LCZ696替代ACEI/ARB治疗可耐受的射血分数减低心力衰竭(HFrEF)患者,以进一步减少心力衰竭的病死率,但对于射血分数保留心力衰竭(HFpEF)的作用指南尚未说明。PARAGON-HF研究[6]表明LCZ696可以显著改善HFpEF患者的预后,我们的meta分析较Wang等[13,14,15,16,17]的比较,纳入了最新发表的高质量研究进行数据合并分析,进一步说明LCZ696对于心力衰竭的疗效及安全性,从而为临床医生用药提供更多依据。

本meta分析共纳入6篇RCTs研究,其中高质量文献5篇,1篇质量相对较低,合并结果得出LCZ696与依那普利及缬沙坦比较,其左心房结构功能改善更明显,病死率及再住院率下降更为显著,然而存在更高的低血压发生率。对于存在异质性的结局指标进行敏感性分析提示,我们的数据稳健性低,这可能与纳入文献的样本量、研究对象等相关[18],我们纳入了更多的射血分数减低、依那普利作为对照组的研究,这本身可能会导致结果出现偏倚。为此,进一步对于肾功能损伤、血管性水肿结局指标进行亚组分析显示,射血分数、随访时间、对照组用药的不同是影响异质性的因素。由于目前对于LCZ696治疗心力衰竭的大型临床试验较少,且存在结局指标的缺失,因此我们纳入的研究相对较少,无法再进一步分组分析。

我们的研究与真实世界的研究一致[19,20],均证明LCZ696有显著降低心力衰竭患者心血管死亡和再住院风险、改善临床疗效的作用,虽然症状性低血压发生较ACEI和ARB类药物多见,但因此停药的报道并没有增加。目前LCZ696对于HFrEF的疗效已经得到肯定,但对于HFpEF的治疗价值仍存在争议,我们的研究虽然证实LCZ696对于HFpEF存在益处,但仅纳入两项RCTs,且这两项RCTs对照组治疗方案较其他组也有所不同,因此需要更多的数据来支持这一结果。

限制及不足:①我们的研究纳入总共6篇研究,纳入数量相对较少,对于发表偏倚未进行分析,且仅纳入了已经发表的研究,对于正在进行或未发表的研究未纳入,不排除发表偏倚导致阳性结果增加。②我们纳入的研究对象大多为成人慢性心力衰竭,其中急性心力衰竭研究仅纳入1篇,对于儿童心力衰竭的研究目前已发表的有1篇未被纳入[21],我们的结果并不能说明LCZ696对于儿童心力衰竭的疗效及安全性,未来对于儿童心力衰竭及急性心力衰竭疗效需要更多大型试验数据的研究。

综上所述,LCZ696可以改善心力衰竭患者的病死率和再住院率,但是对于儿童心力衰竭和急性心力衰竭的疗效及安全性需要更多RCTs研究支持。

参考文献：

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基金:国家临床重点专科建设项目(2013年)