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关于新型心力衰竭标志物可溶性CD146的研究进展

2020-09-08 507 上传者：管理员

关键词：
CD146
基质金属蛋白酶抑制剂
心力衰竭
细胞增殖
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心力衰竭(心衰)是几乎所有心脏疾病发展的终末阶段,病死率和再住院率高居不下,是最重要的心血管疾病之一。到2015年底,我国60岁及以上的老年人已达到2.22亿,且80岁者占13.9%。心衰患者的发病率和患病率随年龄增长而增加[1]。在心衰的诊断中,标志物起着重要作用,其中B型钠尿肽(BNP)和N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)是目前应用最广泛。为了更准确的诊断心衰,关于心衰标志物的相关研究层出不穷。近年来,可溶性CD146(sCD146)被发现在心衰患者中明显升高,有望成为新型心衰标志物。我们综述sCD146的相关研究进展,希望有助于心衰的诊断与治疗。

1、sCD146的生物学特性及来源

2016年Stalin等[2]发现,sCD146诱导膜型CD146蛋白水解,其产物入核并与转录因子CSL结合来调节与细胞存活和血管生成有关的基因转录;并且发现sCD146来源于膜型CD146。而其他研究结果显示,基质金属蛋白酶抑制剂并不能完全阻断sCD146的产生,说明sCD146还存在其他生成途径,更深入的分子机制还需要进一步研究。有研究发现在人内皮细胞中,CD146介导哺乳动物雷帕毒素靶蛋白复合体2激活,在生长激素刺激下促进细胞增殖和存活[3]。有研究发现,神经炎性疾病的脑脊液中sCD146异常升高,而血清中无明显差异[4]。使用体外血脑屏障模型发现,sCD146通过与整联蛋白αvβ1结合促进血脑屏障通透性而损害血脑屏障功能。2020年Stalin等发现,sCD146在卵巢癌和黑色素瘤中有促转移和促凝血作用。

2、sCD146与心衰

近年来,Gayat等[5]研究发现sCD146诊断心源性急性呼吸困难的能力与NT-proBNP相近。sCD146与左心室收缩功能及器官充血有关,并且表达于大动脉内膜。更重要的是sCD146可在NT-proBNP诊断的“灰色区域”发挥判断疾病进展程度的功能,可作为急性失代偿性心衰的诊断标志物来监测疾病进程。Badoz等[6]研究显示,sCD146在重度二尖瓣狭窄以及二尖瓣狭窄伴肺动脉高压、右心衰的患者中有较高水平,提示sCD146可能有助于诊断肺动脉高压和右心衰。重度二尖瓣狭窄患者血浆BNP、中段心房利钠肽原和sCD146三种标志物的水平均高于中度二尖瓣狭窄患者。心房颤动增加了血浆BNP和sCD146的水平,而中段心房利钠肽原不受心房颤动的影响。右心室功能障碍与sCD146水平增高有关。中段心房利钠肽原可能对早期判断严重狭窄和肺动脉高压有意义。sCD146可能有助于鉴别晚期肺动脉高压和右心衰。在急性冠状动脉综合征合并肺水肿的患者中,胸部X线显示疾病的严重程度与sCD146水平有关;在sCD146高但NT-proBNP低的透析患者中,接近3/4的患者仍存在体液超负荷,且与体内BNP水平无明显相关性;该研究还发现心脏收缩功能障碍在高BNP组的发生率为低BNP组的2～3倍,而与sCD146水平无显著相关性,说明sCD146较BNP能更好地反映透析患者体循环淤血的情况[7]。更有意义的是,在慢性心衰患者单侧上肢的外周静脉充血模型中,sCD146水平增加,而NT-proBNP则保持稳定[8]。有研究结果发现,BNP、中段心房利钠肽原、高敏肌钙蛋白I和sCD146在急性心衰组明显高于非心源性呼吸困难组[9]。射血分数降低的心衰与射血分数保留的心衰患者相比,BNP水平明显升高,有统计学差异,而中段心房利钠肽原、高敏肌钙蛋白I和sCD146无显著差异。心脏及外周充血的超声心动图参数与BNP、高敏肌钙蛋白I和肾上腺髓质中段肽无相关性,而与中段心房利钠肽原和sCD146密切相关。这表明急性射血分数保留的心衰患者可能与射血分数降低的心衰患者一样受益于积极的利尿剂治疗,且可考虑以sCD146水平而非BNP作为指导利尿剂治疗的指标。这些数据表示血液循环中sCD146水平可能与外周血管扩张有关,是全身充血的标志。sCD146在心衰系统性充血、二尖瓣狭窄等患者血清中均有明显上升,可作为诊断这些心血管疾病的潜在标志物[6,7,8,10]。它的血浆水平在强直性脊柱炎、肝硬化、动脉粥样硬化中也有所增加[10]。

3、sCD146在心衰中升高可能的机制

3.1内皮功能损伤标志物sCD146

内皮连接的机械破坏可能导致内皮细胞上的长CD146亚型(CD146-L)脱落,从而导致循环中可见的sCD146[12]。sCD146促进血管生成,但似乎也是内皮损伤、动脉粥样硬化和斑块不稳定的标志[10]。在一项临床研究发现强直性脊柱炎患者白细胞介素6和高敏C反应蛋白水平均较正常供者升高,且sCD146与白细胞介素6、高敏C反应蛋白呈正相关,提示sCD146可能是监测强直性脊柱炎患者炎性活动过程的一种有前途的生物标志物[10]。炎性活动促进斑块的不稳定。进一步研究发现,不稳定斑块患者sCD146较稳定斑块患者升高,与不稳定斑块患者血清基质金属蛋白酶9升高的结果一致。此研究首次发现sCD146在人动脉粥样硬化斑块中被上调,提示sCD146可能成为斑块不稳定性的一种新的生物标志物[10]。

3.2静脉淤血指标sCD146

在急性心衰患者和慢性心衰患者中,由于静脉扩张或压力增加sCD146,在内皮细胞表面表达并被释放入血[9]。VanAelst等[9]研究发现,超声心动图静脉淤血指标与中段心房利钠肽原和sCD146相关,而与BNP水平无关。Gayat等[5]研究发现,二尖瓣反流的严重程度与sCD146水平呈正相关,反映出sCD146水平与心衰所致静脉充血之间的强烈关联。一项国外研究显示,sCD146与心衰的关系主要体现在体循环淤血[9]。Arrigo等[8]行静脉应激诱发试验发现,充血组中sCD146的循环水平(60g/L)显著高于对照组(16g/L),而NT-proBNP水平无显著差异。并且发现sCD146由于静脉扩张而从外周脉管系统释放,并可能反映慢性心衰患者的全身充血。2018年Arrigo等另一项研究发现,sCD146在血液透析后短时间和长时间递增,与生物阻抗和水分超负荷相关(ROC曲线下面积为0.72)。低sCD146且低BNP患者的水分超负荷患病率低于单种或两种生物标志物升高,差异有统计学意义。大多数低BNP但高sCD146的受试者体内水分过多。

4、sCD146对心衰诊治及预后评估的作用

目前国内外多项研究表明,sCD146与急、慢性心衰的诊治、疗效观察、危险分层及预后评估等密切相关。Arrigo等[8]研究sCD146的远期预后价值发现心衰合并心脏再同步化治疗患者sCD146基线浓度与两年主要心血管不良事件的发生相关。在多因素分析中,收缩功能障碍和BNP与生存率降低有关,而水分超负荷与生存率无关。这些研究结果说明在血液透析患者中,只有在心功能不全的情况下,才会有更高的病死率。Banach等[13]研究发现,CD146与心衰患者的心血管死亡及住院的风险显著相关。ROC分析显示,CD146可作为死亡的预测因子(曲线下面积为0.8404)。用Kaplan-Meier法对500μg/L的临界点进行生存分析表明,CD146在>500μg/L与CD146<500μg/L的患者相比,存活概率降低10%。多元Cox回归模型未证实CD146能作为慢性心衰患者预后较差的独立预测因子。这些研究结果存在的矛盾和差异可能与样本量和观察时间等有关,需要更多的临床试验来证实。

5、结语

目前研究显示,sCD146除来源于膜型CD146外,还有其他生成途径,且具有多重生理功能。在心衰的诊治方面,sCD146仍存在一些问题尚待解决。临床上如何更准确地评价sCD146和心功能的确切关系及与心衰治疗疗效、预后的关系,尚需多中心、大规模的临床试验及临床分析支持。总之,sCD146可作为心衰的一种新型生物标志物,具有较好的临床前景,值得在临床上广泛应用。

参考文献：

[1]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志,2018,46(10):760-789.

何荣梅,杨梅,富路.新型心力衰竭标志物可溶性CD146研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(09):992-993.