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血管性血友病的诊断和治疗进展
摘要：血管性血友病是一种最常见的常染色体显性或隐性遗传出血性疾病。其发病机制为基因变异导致血管性血友病因子(vWF)质或量的缺陷，影响血小板黏附、聚集功能，导致凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性降低，从而引起临床出血表现。近年来研究发现对vWD存在不少漏诊、误诊[1]，治疗存在不可忽视的不良事件[2]，因此不断开发了新的诊断方法和治疗手段。本文对vWD的筛查、诊断分型、非替代及替代治疗等相关研究现状及进展综述如下。
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血管性血友病是一种最常见的常染色体显性或隐性遗传出血性疾病。其发病机制为基因变异导致血管性血友病因子(vWF)质或量的缺陷，影响血小板黏附、聚集功能，导致凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性降低，从而引起临床出血表现。近年来研究发现对vWD存在不少漏诊、误诊[1]，治疗存在不可忽视的不良事件[2]，因此不断开发了新的诊断方法和治疗手段。本文对vWD的筛查、诊断分型、非替代及替代治疗等相关研究现状及进展综述如下。
1、诊断
1.1分型
根据国际血栓与止血协会(ISTH)在2006年修订的vWD分型标准[3],vWD分为:1型:vWF数量减少;2A型:VWF依赖的血小板粘附性降低，高分子量vWF多聚体缺乏;2B型:vWF对血小板受体GPIb亲和力增加，高分子量vWF多聚体消耗增加;2M型:vWF依赖的血小板粘附性降低，无高分子量vWF多聚体缺乏;2N型:vWF对FⅧ的亲和力显著降低;3型:VWF数量缺乏。血小板型:血小板受体GPIb变异，高分子量vWF多聚体缺乏。
1.2出血评估
vWD的患者以皮肤、黏膜出血为主，如鼻出血、牙龈出血、月经过多和创伤(手术)后出血难止等临床症状。患者通常有家族史。大多数患者属于1型vWD，出血症状一般较轻，出血史容易与正常人出血史混淆。为了提高临床诊断效率，可以进行出血评估，筛查出有出血障碍的患者，进行下一步实验室检查。
许多出血评估工具已经面世，常用的是ISTH出血评估工具(ISTH-BAT)。ISTH-BAT评估不同的出血症状，出血评分(BS)分数从0至4，男性积分≥4或女性积分≥6，则可认为有出血障碍[4]。研究表明[5]ISTH-BAT能够辨别VWD患者与健康人，且BS与出血严重程度、vWF:Ag相关。出血评分量化总结患者症状，有助于医生把握病情。但是ISTH-BAT不具有特异性，其他的出血性疾病也会出现异常的出血评分，需要下一步实验室检查进行鉴别出血障碍原因。
由于ISTH-BAT需要医生花费时间完成，为了节约临床资源，有学者设计了自我管理出血评估工具(Self-BAT)[6]。SelfBAT可以得出与医生完成的ISTH-BAT相同的出血评分(BS)[6]。这让人们可以自己对出血症状进行评估，了解是否需要就诊。
1.3筛查
1.3.1血小板功能分析仪(PFA)
PFA的原理是测量闭合时间，定义为血液样本通过覆盖胶原蛋白和二磷酸腺苷或肾上腺素的管道，形成完全栓塞管道的血小板栓所需的时间。一项回顾性研究表明[7],PFA-100筛查vWD时灵敏度98%，特异性40%，程序简单易行，分析时间短，能避免样本处理可能发生的vWD的误诊，是良好的筛查方法。PFA筛查vWD的灵敏度甚至高于vWF瑞斯托霉素辅因子测定(vWF:Rco)[7]。但是，测试结果不预测某个疾病，诊断vWD仍然需要vWD的专门诊断检查。
1.3.2aPTT
aPTT的延长反映vWD中FⅧ减少，常见2N型和3型。但通常只有FⅧ显著减少才有aPTT延长，还需排除抗凝物和FⅧ本身因素。
1.4诊断检查
1.4.1vWF水平
vWF抗原含量分析(vWF:Ag):使用酶联免疫吸附(ELISA)或胶乳免疫测定(LIA)测定血浆VWF水平。ELISA测定准确且敏感，但耗时;LIA测定速度快而更广泛使用，但需排除类风湿因子因素的干扰[8]。vWF:Ag>50IU/dL正常，vWF:Ag<30IU/dL诊断vWD。3型的vWF:Ag<5IU/dL甚至检测不出。处于正常水平和vWD诊断范围之间，即低水平vWF，视为出血的危险因素，而不是疾病。健康人群的vWF的水平非常多变，取决于多种因素，主要是血型(O型水平最低)和年龄(随年龄增长)，还有手术、出血、月经周期、怀孕等。因此，有时需要对低水平vWF的患者2次vWF:Ag检查，来做出正确的诊断。
1.4.2血小板依赖的vWF活性
vWF瑞斯托霉素辅因子分析(vWF:Rco):使用瑞斯托霉素诱导vWF与血小板GPIb结合，从而检测血小板依赖的VWF活性。VWF:Rco测定多年来一直是检测vWF活性的黄金标准。1型和2型结果通常降低，3型由于缺少vWF，因此没有vWF与血小板GPIb相互结合，检测不出结果。此外，根据vWF:Rco与vWF:Ag的比值可以确定血小板依赖的vWF活性下降是vWF质的异常所致，还是vWF数量异常所致。然而，vWF:Rco有难以接受的缺点，具有高变异系数(CV)[9]，意味着容易出现漏诊和误诊。
瑞斯托霉素诱导的GP1b结合分析(vWF:GP1bR)和功能活动性突变的GP1b结合分析(vWF:GP1bM)[10]:为了克服经典vWF:RCo测定的不精确，开发出了新的检测法。vWF:GP1bR与VWF:Rco方法类似，不同在于使用重组GPIb片段取代血小板，避免了存在于血小板上的vWF与GP1b受体结合而能更准确地测量vWF活性[11]。但该方法仍和vWF:Rco有一样的缺点，即需要瑞斯托霉素诱导，而部分人群的多态性基因影响瑞斯托霉素和vWF的结合，导致测量结果异常但本身无出血[12]。因而进一步开发了无需瑞斯托霉素诱导的vWF:GP1bM。vWF:GP1bM中使用功能活动性突变GP1b，能自发与vWF结合，从而无需瑞斯托霉素诱导，避免了影响VWF与瑞斯托霉素结合的因素。vWF:GP1bM与vWF:Rco之间有良好的相关性，对血小板依赖的vWF活性的检测下限提升至2IU/dL(ELISA)和5IU/dL(LIA)，并且对比vWF:Rco,CV更低[13]，有效降低误报的可能。vWF:GP1bM是整体优于vWF:Rco的检查，将来有望能替代经典的vWF:Rco。
1.4.3FⅧ活性
FⅧ活性分析(FⅧ:C):该检查可反映血循环中vWF结合和稳定FⅧ的水平。FⅧ:C减少可能是由于vWF:Ag水平降低或FⅧ与vWF亲和力降低。1型、2A型、2B型和2M型的FⅧ:C正常或减低，2N型减低，3型则明显减低。
1.5分型诊断检查
1.5.1vWF胶原结合分析(vWF:CB):
与vWF:Rco评估血小板依赖的VWF活性不同，VWF:CB评估VWF对胶原蛋白的亲和力，主要是高分子量vWF多聚体(HMWvWF多聚体)发挥作用。在鉴别2型vWD方面，vWF:CB/VWF:Ag比vWF:Rco/vWF:Ag更准确[9]。有学者称vWF:RCo和vWF:CB，可以替代vWF多聚体分析[14]。vWF:RCo/VWF:Ag和VWF:CB/vWF:Ag两者结果异常表示着HMWvWF多聚体水平降低，前者异常及后者正常则表示着HMWvWF多聚体水平正常。此外，根据检测的作用机制，可能发现罕见的vWF与胶原蛋白结合有缺陷的患者。近年来自动化的VWF:CB问世，相较于传统ELISA法，更简单、快速[15]。这会推动vWF:CB将来成为临床常规vWD的检查之一。
1.5.2vWF多聚体分析:
该检查可以了解vWF多聚体的结构、大小及分布。正常vWF显示低分子量、中等分子量和HMWvWF多聚体的均等分布。这可以鉴别HMWvWF多聚体水平降低的2A型、2B型及vWF多聚体水平正常的2M型。但是该分析通常需要几天时间才能获得结果，且因程序复杂，仅由专业实验室提供[9]。近年开发了一种半自动的VWF多聚体分析，操作简单，当日即可得到结果。但这种方法使用单一的琼脂糖浓度，多聚体的结构显示较模糊，只适合作为vWF多聚体分析的初步结论[16]。
1.5.3瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验(RIPA):
低浓度瑞斯托霉素诱导试验中2B型和血小板型出现异常结果。RIPA混合试验可用于帮助区分2B型与血小板型。
1.5.4vWFFⅧ结合分析(vWF:
FⅧvB):2N型患者循环中的vWF不能与FⅧ正常结合而出现异常结果。vWF:Ag与vWF:FⅧvB的比值可以帮助区分2N型和轻度血友病A。
1.5.5vWF前肽分析(vWFpp):
vWFpp/vWF:Ag升高提示vWF半衰期减少。多数vWD患者都有VWFpp/VWF:Ag升高，但1C型(Vicenza型)vWD患者程度更明显[17]。对于使用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素治疗效果不佳的1型患者，可能是1C型，可以通过这项检查进行诊断，然后更换FⅧ-vWF浓缩剂治疗。
1.6vWF基因测序
随着二代基因测序的问世，分析速度提升以及成本降低将使vWD基因测序成为临床重要诊断方法成为可能。对于1型vWD，临床应用基因测序仍有困难。一是检测到vWF基因变异不代表诊断成立，因为健康人群中也可发现VWF基因变异，而这并没有导致VWF水平降低[18]。二是检测不到vWF基因变异不代表诊断不成立，因为vWF位点外的一些基因也影响VWF的水平[19]。这就导致目前基因测序诊断1型vWD的不可靠，进一步阐明1型的基因机制可能有助于解决问题。
对于2型vWD，基因变异多在vWF结构域，比较容易检测和分析[3]。基因测序将对诊断带来很大帮助。对2型vWD进一步分型往往需要多个检查，而二代基因测序比这些检查更容易开展，更快得到结果。对于一些常规检查难以鉴别的疾病，如2B型与血小板型、2N型与轻度血友病A，这些疾病的突变位于不同的位置，基因测序很容易区分。不同的诊断导致不同的治疗，因此基因测序会很有价值。
3型vWD由于严重的症状、vWF缺乏及FⅧ水平极低，一般不难诊断。基因测序主要为了遗传咨询和产前诊断。
2、治疗
2.1非替代治疗
2.1.11-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)DDAVP是一种血管加压素的合成类似物，主要通过增强血管内皮存储的VWF释放，并间接促进FⅧ水平增高。
DDAVP的最大药效出现在用药后30min,FⅧ与vWF升高3～5倍。用药后可引起面部潮红、头痛、心率加快、低血压等，这些通常是轻度和短暂的。主要副作用为抗利尿作用，需限制入量避免出现低钠血症和水潴留。1型患者通常反应良好，用药后vWF水平>50U/dL，因而DDAVP为其首选药物。但在其他类型的vWD中，DDAVP的疗效不一。对于2B型，用药后可能由于异常vWF分子的释放而导致血小板减少，因此禁用此药。2N型短期内疗效良好。3型vWD患者无vWF产生，通常对DDAVP无反应。此外，大多数接受DDAVP治疗的人由于快速耐药而从重复剂量中受益较少。
2.1.2辅助治疗抗纤溶药物通过抑制纤溶酶原活化，防止血块溶解而起止血作用。
可以单用抗纤溶药物，对轻度的粘膜出血有一定的止血作用，也可与DDAVP或FⅧ-vWF浓缩剂合用，治疗中度或重度的出血。女性vWD患者月经过多时，还可以给予雌激素类药物。雌激素类药物能促进子宫内膜增生，修复出血创面，从而起止血作用。
2.2替代治疗
2.2.1FⅧ-vWF浓缩剂目前含有FⅧ和vWF的血浆产品是DDAVP禁忌或无效的患者的首选治疗。
急性出血、复发出血和手术的患者也可以使用FⅧ-vWF浓缩剂。患者用药后应监测FⅧ的水平，特别是多次用药后，vWF将稳定体内FⅧ，造成外源性FⅧ和内源性FⅧ的累积，引起FⅧ:C过高，可能会增加深静脉血栓形成的风险。这些产品对预防和治疗vWD的出血是有效、安全的，但存在严重过敏反应、血栓形成、存在病原体传播的风险[2]。
2.2.2重组vWF(r-vWF)基因重组的vWF制剂中只含有rVWF，不含FⅧ，在生产过程中保留了HMWvWF多聚体。
相对于FⅧ-vWF浓缩剂，r-vWF没有血浆产品的缺陷，包括病原体传播，严重过敏反应等，还降低了FⅧ活性过高导致血栓形成的风险。三期临床试验表明rVWF制剂的止血效率高，没有发生血栓形成、vWF抗体形成或严重过敏反应[20]。而且rvWF能稳定内源性FⅧ，72h保持止血水平，这可以让患者后续可以单用r-vWF，有效地降低了FⅦ:C过高带来的风险[20]。
3、结语
目前血管性血友病的诊断和治疗仍然面临巨大的困难与挑战。开发的新检查方法vWF:GP1bM改进了以前的缺点，但仍需使检查标准化才能够大范围使用。vWF:CB与vWF多聚体分析开发了自动化方法，使一般的实验室也能开展。目前治疗仍然以DDAVP和FⅧ-vWF浓缩剂为主，存在止血效果不佳、病原体传播、过敏、血栓形成等诸多问题。新型药物r-vWF的面世是血管性血友病治疗的一个突破，但目前处于临床试验阶段，仍需进一步证实其安全性。
黄彦军,杨林花,张建华.血管性血友病的诊断和治疗进展[J].血栓与止血学,2020(06):1077-1080.
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根据临床表现和解剖位置的不同,主动脉夹层可分为StanfordA型和StanfordB型两种类型,其中StanfordB型主动脉夹层(TypeBaorticdissection,TBAD)指的是夹层发生在主动脉弓以下,未累及升主动脉的部分[2]｡尽管TBAD相较于A型夹层在治疗上相对简单,但其临床预后仍受到多种因素的影响｡
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静息心率(RestingHeartRate,RHR)是一种敏感､无创且廉价的心脏功能指标,近年来受到广泛关注｡RHR是交感神经系统活动的标志,其升高通常反映交感神经激活｡流行病学和临床研究表明,RHR升高与心血管疾病(CardiovascularDisease,CVD)､代谢综合征及全因死亡率的风险增加密切相关[1-3]｡
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主管单位：中华人民共和国国家卫生健康委员会
主办单位：北京医院
出版地方：北京
专业分类：医学
国际刊号：1007-5410
国内刊号：11-3805/R
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创刊时间：2003年
发行周期：月刊
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2020-10-07
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