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老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者应用达格列净的对照研究

2020-10-12 819 上传者：管理员

摘要：目的：探讨老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病及高尿酸血症患者应用达格列净的有效性和安全性。方法：选取2019年3～9月河南省胸科医院门诊及住院的老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病及高尿酸血症患者126例,采用随机数字表法分为达格列净组63例:标准抗心力衰竭治疗方案+常规降糖方案+口服达格列净10mg/次,1次/d;对照组63例:标准抗心力衰竭治疗方案+常规降糖方案。研究期间,2组各排除3例,每组最终入选60例。2组持续治疗6个月。记录各组治疗7d及6个月后血尿酸水平,痛风发作情况;治疗6个月后血清N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平和LVEF;治疗6个月期间不良事件(低血糖、泌尿生殖系感染、糖尿病酮症酸中毒)发生率。结果：达格列净组治疗7d及6个月血尿酸水平较对照组及治疗前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。达格列净组治疗6个月痛风发作率明显低于对照组(5.0%vs16.7%,P=0.040)。达格列净组治疗6个月LVEF和NT-proBNP水平较治疗前明显改善,差异有统计学意义(P<0.01);对照组治疗6个月NT-proBNP水平较治疗前明显改善,差异有统计学意义(P<0.01)。达格列净组治疗期间泌尿生殖系感染发生率明显高于对照组(13.3%vs3.3%,P=0.048)。结论：达格列净既有效降低血尿酸水平,减少痛风发作,还能减少心力衰竭恶化风险,改善患者的长期预后,整体安全性较好,适合于多病共存的老年患者。

关键词：
心力衰竭
糖尿病
降血糖药
高尿酸血症
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当前中国已进入老龄化社会,截至2017年底,中国60岁以上老年人口达到2.4亿,占总人口的17.3%。老年人常患疾病中,心血管疾病、心力衰竭、2型糖尿病、高尿酸血症占相当大比例,而且这几种疾病也往往不是单独存在,经常是多病共存,而多病共存的老年人多重用药情况不可避免且非常普遍[1]。随着药物种类增加,老年患者用药的依从性和安全性明显下降[2]。因此,如何优化治疗方案就显得尤为重要。达格列净是近年来上市的一种新型口服降糖药物,因其较好的降糖效果、显著的心血管获益及潜在的肾脏保护作用而备受关注。然而,该药在老年患者中的应用研究尚不多见,主要见于部分研究的亚组分析当中。本研究旨在探讨达格列净在老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病及高尿酸血症患者中应用的有效性和安全性。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2019年3～9月河南省胸科医院门诊及住院的老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病及高尿酸血症患者126例(基础心脏疾病均为动脉粥样硬化性心脏病),采用随机数字表法分为达格列净组63例,对照组63例。研究期间,达格列净组有2例自行停药,1例因肾功能低于排除标准停药,共3例剔出研究;对照组有2例急性心力衰竭发作,1例失访,共3例剔出研究。最终入组情况达格列净组60例,男性36例,女性24例,年龄60～86(70.2±9.6)岁,体质量指数(24.5±2.1)kg/m2;对照组60例,男性33例,女性27例,年龄60～80(68.5±5.8)岁,体质量指数(23.9±2.3)kg/m2。纳入标准:(1)参照中国心力衰竭诊断和治疗指南2018相关诊断标准,NYHAⅡ～Ⅳ级[3]。(2)符合2型糖尿病诊断标准(3)LVEF<50%。(4)符合高尿酸血症诊断标准(正常嘌呤饮食状态下,非同日2次空腹血尿酸水平男性>420μmol/L,女性>357μmol/L)。(5)均为汉族。排除标准:(1)急性心力衰竭或心源性休克。(2)1型糖尿病。(3)估算的肾小球滤过率(eGFR)<60ml/(min·1.73m2)。(4)有痛风发作史或者正在服用任何一种(别嘌醇、非布司他、苯溴马隆)降尿酸药物。(5)正在服用卡格列净或恩格列净。(6)正在服用氯沙坦钾、阿托伐他汀。(7)收缩压<100mmHg(1mmHg=0.133kPa)。本研究经医院伦理委员会批准,所有患者签署知情同意书。2组性别、年龄、体质量指数、血压、血红蛋白、糖化血红蛋白、eGFR、尿酸、NYHA、LVEF、N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)及合并用药情况比较,差异无统计学意义,具有可比性(表1)。

表12组基线情况比较

1.2方法

达格列净组给予标准抗心力衰竭治疗方案+常规降糖方案+口服达格列净(英国阿斯利康制药有限公司生产,10mg/片,批号:J20170040)10mg/次,1次/d;对照组给予标准抗心力衰竭治疗方案+常规降糖方案。标准抗心力衰竭治疗方案包括:ACEI/ARB、β受体阻滞剂、螺内酯(有水肿时加用襻利尿剂或噻嗪类利尿剂)。常规降糖方案包括:二甲双胍、阿卡波糖、胰岛素。2组持续治疗6个月。所有入组患者优先采用门诊随访,无法门诊随访者电话随访。

1.3观察指标

主要有效性指标包括:(1)治疗前和治疗7d以及6个月血尿酸水平。(2)治疗6个月期间痛风发作情况。次要有效性指标包括:(1)治疗前及治疗6个月血清NT-proBNP水平。(2)心功能指标:应用超声心动图测定治疗前及治疗6个月LVEF。安全性指标包括:治疗6个月期间不良事件发生率,低血糖和泌尿生殖系感染以及糖尿病酮症酸中毒。

1.4统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行分析,计量数据以x±s表示,组间比较采用独立样本t检验,计数资料以百分率表示,组间比较采用χ2检验和Fisher确切概率法,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1达格列净组与对照组疗效比较

2组治疗前血尿酸水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);达格列净组治疗7d及6个月血尿酸水平较对照组及治疗前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01,表2)。达格列净组治疗6个月痛风发作率明显低于对照组(5.0%vs16.7%,P=0.040)。

表2达格列净组与对照组血尿酸水平比较

达格列净组治疗6个月LVEF和NT-proBNP水平较治疗前明显改善,差异有统计学意义(P<0.01);对照组治疗6个月NT-proBNP水平较治疗前明显改善,差异有统计学意义(P<0.01);达格列净组LVEF和NT-proBNP改善程度有好于对照组的趋势,但差异无统计学意义(P>0.05,表3)。

表32组LVEF和NT-proBNP水平比较(x±s)

2.22组安全性比较

治疗后,2组均无糖尿病酮症酸中毒患者,达格列净组低血糖的发生率虽低于对照组,但差异无统计学意义(6.7%vs11.7%,P=0.343);达格列净组泌尿生殖系感染发生率明显高于对照组(13.3%vs3.3%,P=0.048)。

3、讨论

有研究表明,心力衰竭与糖尿病密切相关,2型糖尿病患者即使控制了多重危险因素,其心力衰竭住院风险仍显著增加45%[4]。住院时合并糖尿病的心力衰竭患者,其10年累积死亡风险显著高于住院时不合并糖尿病的心力衰竭患者[5]。另一方面,心力衰竭与高尿酸血症同样息息相关,血尿酸升高增加老年人群的心力衰竭住院风险,心力衰竭合并高尿酸血症患者住院和死亡风险明显升高[6,7]。因此,在抗心力衰竭治疗的同时,往往需要同时关注血糖及血尿酸水平,合理选择有心血管获益的降糖及降尿酸药物。

达格列净属于钠-葡萄糖共转运体2的选择性抑制剂,可促进糖尿病患者经尿液排泄葡萄糖,从而达到降低血糖的效果。有荟萃分析显示,钠-葡萄糖共转运体2抑制剂在降糖的同时,兼有降低尿酸的作用[8]。本研究结果表明,达格列净组治疗7d血尿酸水平即得到改善,持续用药6个月后这种改善作用依然存在,而对照组血尿酸水平则有增高的趋势,故而对照组痛风发作率明显高于达格列净组。通常老年慢性心力衰竭患者会因为钠水潴留而加用襻利尿剂或噻嗪类利尿剂,本研究亦显示,合并使用利尿剂患者比例较高,此类利尿剂会明显升高尿酸水平,若不加以干涉,对本身就存在高尿酸血症患者而言,更易造成痛风发作,而加用达格列净可有效抵消利尿剂升高尿酸的副作用,甚至因其固有的渗透性利尿作用而部分替代利尿剂的使用,从而降低血尿酸水平,改善患者的远期预后。

虽然达格列净是作为降糖药物研发上市,然而在证实其心血管安全性的DECLARE-TIMI58研究显示,达格列净可明显降低因心血管疾病导致的死亡或因心力衰竭住院发生率,同时可能还兼有肾脏保护作用[9]。DAPA-HF研究显示,无论是否伴有2型糖尿病,应用达格列净均明显降低射血分数减低的心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭恶化风险以及全因死亡风险[10]。因此,以达格列净为代表的钠-葡萄糖共转运体2抑制剂因其良好的降糖效果、明显的心血管获益及潜在的肾脏获益得到近期众多国内外指南的推荐[11,12,13,14]。在本研究中,达格列净组治疗6个月主要心功能指标LVEF及反映心力衰竭程度指标NT-proBNP均较治疗前明显改善,与既往研究一致。与对照组比较,达格列净组心力衰竭改善程度有向好趋势,但差异无统计学意义,可能与样本数量较少,随访时间短有关。

达格列净高选择性的作用于肾脏近曲小管的钠-葡萄糖共转运体2,药物之间相互作用少,避免了潜在的药物相互反应,整体安全性较好,其主要不良反应为泌尿生殖系感染[9]。本研究亦显示,达格列净组泌尿生殖系感染发生率明显高于对照组。一方面可能与老年患者器官退化,体内激素水平改变,泌尿生殖系自净作用下降有关;另一方面老年心力衰竭患者液体摄入受限,不可能通过大量饮水来减少泌尿系感染。提示老年患者应用达格列净时,要关注泌尿生殖系感染的副作用,必要时需暂停用药。

综上所述,钠-葡萄糖共转运体2抑制剂达格列净除具有降糖作用外,既有效降低血尿酸水平,还可减少心力衰竭恶化风险,改善患者的长期预后;且半衰期较长,服用1次/d,服药依从性好,整体安全性较好,尤其适合于多病共存的老年患者。当然,本研究为单中心研究,针对特定人群,样本量较少,研究时间有限,对于达格列净在老年糖尿病合并高尿酸血症患者心力衰竭的一级预防效果如何,有待于今后大样本多中心研究进一步证实。

参考文献：

[1]霍勇,李小鹰.深化心血管疾病预防理念迎接疾病拐点早日到来[J].中华心血管病杂志,2018,46(1):3-6.

[2]中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会,中国毒理学会临床毒理专业委员会.老年人多重用药安全管理专家共识[J].中国全科医学,2018,21(29):3533-3544.

[3]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志,2018,46(10):760-789.

肖童,刘媛,陈静芳,赵宇洁,王凡.老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病及高尿酸血症患者应用达格列净的对照研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(10):1016-1019.