首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 心血管内科论文 > 急性冠状动脉综合征患者抗栓降阶治疗研究进展

急性冠状动脉综合征患者抗栓降阶治疗研究进展

2020-12-22 319 上传者：管理员

摘要：随着新一代药物洗脱支架和影像学指导经皮冠状动脉介入治疗的广泛应用,PCI相关血栓风险明显降低。近来,越来越多临床证据支持抗血小板治疗的降阶策略。有报道显示,东亚人群较欧美人群发生血栓风险更低而出血风险更高。因此,国人急性冠状动脉综合征患者最佳抗栓治疗方案已成为目前冠心病药物治疗领域的热点话题。

关键词：
剂量
心血管
抗栓
替格瑞洛
降阶治疗
加入收藏

抗血小板药物是急性冠状动脉综合征患者治疗的基石。随着新一代药物洗脱支架的不断改良以及冠状动脉(冠脉)内超声和光学相干断层显像等影像学技术的广泛应用,支架内血栓发生风险显著降低。一项瑞典真实世界研究共入选94384例受试者,结果发现,第2代DES较第1代DES使患者发生支架血栓风险降低43%,死亡风险降低23%[1]。一项荟萃分析纳入3项临床研究共1581例患者,平均随访(1584±588)d,结果显示,与第1代DES相比,第2代DES使支架内血栓(3.4%∶6.1%,P=0.04)和靶血管血运重建(14.2%∶20.1%,P=0.03)事件发生率均显著降低[2]。另一项荟萃分析入选10项随机对照临床研究,结果显示,与第2代DES相比,新一代超薄DES使靶病变失败发生率降低16%,支架内血栓发生率下降28%[3]。新近发表的一项纳入33项临床研究的荟萃分析显示,血管内超声指导经皮冠脉介入治疗使支架血栓发生率下降22%,主要不良心脏事件减少25%[4]。血栓风险的降低推动着抗血小板治疗理念的更新发展,“降阶治疗”已成为抗栓研究领域的新热点。

有研究提示,与西方人群相比,接受相同抗血小板治疗时,东亚人群血小板反应性更高,但缺血事件风险更低[5];在血小板反应性相同水平的情况下,东亚人群较西方人群出血风险明显增高[6]。因此,基于西方人群的循证证据和指南推荐,可能未必适用于东亚患者,抗血小板“降阶治疗”在东亚地区尤为受关注。

1、PCI术后患者抗血小板降阶治疗的研究现状

PCI术后患者抗血小板降阶治疗主要包括将强效P2Y12受体抑制剂转换为氯吡格雷、缩短双联抗血小板治疗(dualanti-platelettherapy,DAPT)时间、减少新型P2Y12受体抑制剂剂量及用药次数等。

1.1将强效P2Y12受体抑制剂转换为氯吡格雷

TOPIC研究入选646例行PCI的ACS患者,已接受阿司匹林联合一种新型P2Y12受体抑制剂治疗1个月无不良事件,随机分为降阶治疗组和维持原治疗方案组,降阶治疗组将新型P2Y12受体抑制剂转换为氯吡格雷。结果表明,降阶治疗使术后1年主要终点事件(心血管死亡、急诊再血管化治疗、卒中和出血)发生率降低52%(P<0.01),其中出血事件发生率降低70%(P<0.01)[7]。一项来自国内的观察性研究入选417例PCI术后患者,其中318例将氯吡格雷转换为替格瑞洛,44例将替格瑞洛转换为氯吡格雷,55例继续应用替格瑞洛,随访6个月后发现,从氯吡格雷转换为替格瑞洛和继续使用替格瑞洛治疗的患者依从性较差,分别为64.8%和50.9%,而从替格瑞洛转换为氯吡格雷的患者依从性达100%[8]。

1.2缩短DAPT时间

支架血栓多在PCI术后第1个月形成,此后缺血事件发生率逐渐降低,而出血事件发生率则逐渐增加[9]。2019年陆续发表3项大型临床研究,结果均显示缩短DAPT治疗较标准治疗MACE发生率无显著差异,但出血风险明显降低。SMART-CHOICE研究共纳入2993例韩国PCI患者,3个月DAPT后随机分为单用P2Y12受体抑制剂组和标准DAPT组,结果发现,两组全因死亡、心肌梗死和卒中发生率均无显著差异;术后1年单药组较DAPT组出血风险降低42%[10]。TWILIGHT研究入选PCI术后缺血/出血高风险患者9006例,3个月DAPT后随机分为单用替格瑞洛组和阿司匹林联合替格瑞洛组,术后1年发现,两组患者全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生率均无明显差异;单药组较DAPT组出血发生率降低44%(P<0.001)[11]。STOPDAPT-2研究共纳入3045例日本PCI患者,进一步缩短DAPT至1个月,再随机分为单用氯吡格雷组和阿司匹林联合氯吡格雷DAPT组,结果显示,单药组MACE(心血管死亡、心肌梗死、缺血/出血性卒中或支架血栓组成的复合终点)发生率不劣于DAPT组(1.96%∶2.51%,HR0.79),出血发生率显著降低(0.41%∶1.54%,HR0.26)[12]。上述研究结果提示,PCI术后患者可适当缩短DAPT时间。

1.3减少新型P2Y12受体抑制剂剂量及用药次数

PRASFIT-ACS研究[13]比较了1/3推荐剂量普拉格雷与标准剂量氯吡格雷在日本ACS患者中的疗效和安全性。该研究共纳入1363例行PCI的日本ACS患者,随机分为氯吡格雷组(负荷剂量300mg,维持剂量75mg)和普拉格雷组(负荷剂量20mg,维持剂量3.75mg),治疗24～48周后发现,普拉格雷组较氯吡格雷组MACE发生风险降低23%,出血风险无显著差异。《2020日本冠状动脉疾病患者抗栓治疗指南》[14]推荐,ACS患者给予普拉格雷负荷剂量20mg,维持剂量3.75mg/d。

2014年日本学者首先发现,半量替格瑞洛(45mg/次,每日两次,45mgBID)较氯吡格雷抗血小板作用更强[15]。对于中国非ST段抬高型ACS患者,半量与标准量替格瑞洛抗血小板作用无显著差异(血小板反应单位分别为44.55±32.88和39.10±40.02),均明显强于氯吡格雷(血小板反应单位为189.20±65.22)[16]。SUPERIOR研究[17]纳入国内11家医院3043例冠心病患者,进一步证实,替格瑞洛45mgBID与90mgBID具有相似的血小板聚集抑制作用。1/4量替格瑞洛(22.5mgBID)抗血小板作用也明显优于氯吡格雷[18]。对于氯吡格雷治疗无反应或低反应ACS患者,替格瑞洛45mgBID较双倍量氯吡格雷血小板抑制作用更强[19]。

体外研究发现,延长替格瑞洛及其活性代谢产物的暴露时间至24h会导致其抗血小板作用不完全可逆[20]。两项韩国研究分别入选12例健康志愿者和69例PCI术后患者,结果均提示,替格瑞洛90mg/次,每日1次(90mgQD)较氯吡格雷具有更快、更强的血小板抑制作用[21,22]。SUPERIOR研究[17]发现,替格瑞洛90mgQD组较氯吡格雷组抗血小板作用更强;替格瑞洛90mgQD组较替格瑞洛90mgBID组出血事件发生率明显降低;替格瑞洛90mgQD组患者服药后抗血小板作用在治疗窗内的比例最高。因此,与标准剂量替格瑞洛和氯吡格雷相比,两种小剂量替格瑞洛方案(45mgBID和90mgQD)均具有更好的获益-风险比。综合考虑有效性、安全性和依从性,90mgQD方案可能更适合用于中国冠心病患者的抗血小板治疗。He等[23]开展了一项交叉设计的临床研究发现,对于中国慢性ACS患者,替格瑞洛60mgQD较氯吡格雷抗血小板作用更强(血小板反应单位分别为114.8±71.02和155.8±76.35)。

2、ACS和(或)PCI合并心房颤动患者抗栓降阶治疗的研究现状

ACS和(或)PCI合并心房颤动(房颤)患者需要联合抗血小板与抗凝治疗以减少缺血及血栓栓塞事件,但会增加出血风险,因此,ACS和(或)PCI合并房颤患者的最佳抗栓方案一直是降阶治疗研究领域的热点。

一项荟萃分析入选4项随机对照研究共10026例PCI合并房颤患者,比较双联和三联抗栓治疗对MACE和大出血事件影响。双联抗栓采用P2Y12受体抑制剂联合维生素K拮抗剂(vitaminKantagonist,VKA)或非VKA口服抗凝剂(non-vitaminKantagonistoralanticoagulant,NOAC),三联抗栓采用阿司匹林、P2Y12受体抑制剂联合VKA或NOAC。结果显示,双联较三联抗栓治疗可显著降低大出血风险,而MACE发生率相似;与VKA联用DAPT组相比,NOAC联用DAPT、VKA联用P2Y12受体抑制剂和NOAC联用P2Y12受体抑制剂3组大出血事件比值比分别为0.70、0.58和0.49,MACE比值比分别为0.94、0.96和1.02[24]。这一结果提示,对于PCI合并房颤患者,双联较三联抗栓治疗可显著降低出血风险且不增加缺血风险;与抗血小板药物联用时,抗凝药优先选择NOAC。新近一项荟萃分析为评估新型P2Y12受体抑制剂与氯吡格雷分别联用口服抗凝药的有效性和安全性差异,入选7项临床研究共22014例PCI合并房颤患者[25]。结果显示,与氯吡格雷组相比,替格瑞洛组(RR1.36)和普拉格雷组(RR2.11)出血风险均显著增加;各组MACE发生率无显著差异,提示三联或双联抗栓治疗时,P2Y12受体抑制剂优先选择氯吡格雷[25]。

2020年《冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识》[26]推荐,对于ACS和(或)PCI合并房颤患者,一般情况下PCI围术期接受三联抗栓,出院后改为双联抗栓(抗凝药联合P2Y12受体抑制剂)1年,再长期维持抗凝治疗;对于高缺血/血栓和低出血风险患者,PCI围术期和术后1个月给予三联抗栓,再改为双联抗栓至术后1年,最后长期维持抗凝或抗凝联合单一抗血小板治疗;对于低缺血/血栓或高出血风险患者,PCI围术期接受三联抗栓,出院后接受双联抗栓6个月,再长期维持抗凝治疗。推荐抗凝药首选NOAC;单一抗血小板首选P2Y12受体抑制剂;P2Y12受体抑制剂首选氯吡格雷。

3、ACS患者抗栓降阶治疗存在的问题

目前关于ACS患者抗栓降阶治疗的适用人群和最佳方案仍存在争议。一项国内回顾性研究入选4678例ACS患者,拟评估不同时间点将强效P2Y12受体抑制剂更换为氯吡格雷对心血管事件风险的影响。结果发现,ACS发病30d内较30d后换用氯吡格雷使缺血事件发生率增加93%,提示过早降低抗血小板治疗强度会使心血管事件风险增高[27]。此外,一项单中心队列研究纳入1063例检测CYP2C19基因分型的PCI患者,结果显示,对于非功能性等位基因携带者,继续服用氯吡格雷较升级使用替格瑞洛或普拉格雷主要不良心脑血管事件发生率增加4.72倍[28]。另有一项荟萃分析纳入6项随机对照研究共11473例PCI患者,其中41.5%是ACS患者。分析发现,3个月较12个月DAPT使ACS患者心肌梗死和支架内血栓发生率显著增加[29]。新近一项荟萃分析纳入4项随机对照研究共10234例服用NOAC的PCI合并房颤患者,其中5496例接受联合P2Y12受体抑制剂的双联抗栓治疗,4738例接受三联抗栓治疗。结果显示,双联较三联抗栓治疗主要安全性终点事件发生率降低34%(P<0.0001),全因死亡、心血管死亡、卒中和MACE均无显著差异,但支架内血栓发生率却增高59%(P=0.04)[30]。

因此,对于ACS患者,随着治疗新器械、新技术和新药物的不断涌现,抗栓降阶治疗势在必行。国人ACS患者个体化、精准化的最佳抗栓治疗方案的制定仍有待更多临床证据支持。

参考文献：

[26]冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2020,48(7):552-564.

李悦,石静,何美娇.急性冠状动脉综合征患者抗栓降阶治疗研究进展[J].临床心血管病杂志,2020,36(12):1075-1078.