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氟喹诺酮抗生素与主动脉瘤夹层发生和发展的关系

2020-12-22 239 上传者：管理员

摘要：随着氟喹诺酮类抗生素在临床上运用愈加广泛,其对主动脉瘤及夹层的影响逐渐被关注。越来越多的证据表明,氟喹诺酮类抗生素的使用与主动脉瘤/夹层发生、发展的风险呈正相关。患有主动脉病或处于主动脉病高危因素的人群暴露于氟喹诺酮类抗生素会增加发病风险,而这一潜在风险尚未在临床治疗中引起足够的重视。本文回顾氟喹诺酮类药物的临床运用及与主动脉病的相关性,总结其影响机制,针对临床目前的现状提出必要的警示,以及未来可能的研究方向。

关键词：
主动脉瘤
基质金属蛋白酶
平滑肌细胞
心血管
氟喹诺酮
细胞外基质
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主动脉病主要表现为主动脉瘤(aorticaneurysm,AA)及主动脉夹层(aorticdissection,AD),两者以主动脉渐进性扩张或破裂、主动脉壁结构异常的病理改变为主要特征,是具有很高致死率的心血管急危重症。随着人口老龄化进程的加快,AA/AD的发病率逐年升高。目前氟喹诺酮类抗生素广泛运用于泌尿系统、消化系统、呼吸系统的感染性疾病,但该类药物的大血管相关并发症已逐渐为人们所关注。美国食品药品监督管理局发出警告:氟喹诺酮类抗生素的使用可能增加AA/AD的发病风险[1]。在此背景下,了解氟喹诺酮类抗生素对主动脉病变的影响至关重要。本文拟总结目前氟喹诺酮类药物的现状,回顾描述氟喹诺酮类药物的使用及其与主动脉病变之间存在关联的文献,并对其可能的分子机制进行阐述。

1、氟喹诺酮类抗生素的药理作用及其潜在的不良后果

氟喹诺酮类抗生素是一类人工合成的抗生素,其主要抗菌药结构为萘啶酸(4-喹酮母核),基于此抗菌药物结构引入氟基团,开发出了多种新药物并投入临床使用[2,3]。目前在临床上运用较为广泛的氟喹诺酮,即第3、4代喹诺酮类抗生素,主要以诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、格帕沙星、莫西沙星、曲伐沙星等为代表。该类药物的主要结构特征是在母核6位碳上引入氟原子,并在侧链上引入哌嗪环或者甲基噁唑环,使其抗菌谱进一步扩大,覆盖了葡萄球菌等革兰阳性菌,同时对一些革兰阴性菌的抗菌作用进一步加强,包括对铜绿假单胞菌有良好抗菌作用,对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体也有杀灭作用。氟喹诺酮类药物的主要抗菌机制为抑制细菌的DNA拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ,其中拓扑异构酶Ⅳ主要参与DNA超螺旋的形成及细菌子代染色质分配到子代细菌的过程。当喹诺酮类药物与靶点相结合,阻止细菌DNA的正常复制,诱使其发生氧化性损害并启动细胞死亡机制,导致细胞凋亡[4]。除抗菌作用外,喹诺酮类药物还具有抗结核病、抗疟疾、抗病毒等活性,在临床感染性疾病治疗中扮演着重要角色。

随着氟喹诺酮类药物广泛应用于呼吸系统、泌尿系统、肠道细菌感染、皮肤软组织感染等,其不良反应的报道也逐渐增多,主要体现在胃肠道症状、神经系统不良反应、变态反应、心脏毒性、关节腱鞘炎、皮肤损害等。有大型流行病学研究证实,氟喹诺酮类药物与肌腱炎、肌腱断裂、视网膜脱离等有关[5],其机制可能与氟喹诺酮类药物致胶原纤维数量和质量下降有关[6,7]。而在跟腱中占大多数的Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白正是主动脉胶原蛋白的主要成分,其含量、结构的改变可能是导致大血管病变的重要机制[6,8]。动物实验证实,氟喹诺酮类药物可以通过抑制主动脉壁中的赖氨酸氧化酶,上调基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)表达,造成弹性纤维的断裂和主动脉细胞的损伤,同时可以通过抑制细胞增殖,诱导细胞死亡;氟喹诺酮类药物的细胞毒性还会造成细胞核和线粒体DNA损伤,DNA释放到胞质中,诱导线粒体功能障碍、活性氧产生,进而促使细胞凋亡[9]。因此,氟喹诺酮药物的使用是导致主动脉疾病易感性增加的重要危险因素。

2、氟喹诺酮抗生素与主动脉病发生发展的关系

随着人口老龄化、高血压、吸烟、肥胖等危险因素发生及临床诊断检出手段的发展,AA/AD的发生率及检出率逐年增加,并且其病死率也不容忽视[10]。AA/AD的发生机制目前尚无明确定论。主动脉血管结构由3层组成,分别为内膜层、中层、外膜层,其中中层主要成分为细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)和平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells,VSMCs)。目前观点认为,AA主要病理生理机制为主动脉壁中层弹力纤维断裂,ECM降解,以及VSMCs数目减少、凋亡增多[11,12],进而导致主动脉壁功能削弱,组织结构稳定性降低,血管弹性减弱,致使主动脉病变的发生进展(图1)。目前临床上除了有创性介入诊疗,尚缺乏能明显获益的早期干预措施。

图1正常主动脉与AA血管中层结构对比

最近,有几项临床观察性研究结果发现,氟喹诺酮类药物的使用与AA/AD的发生发展风险存在一定的关联。有加拿大有队列研究在170万例以上的老年患者临床观察中发现,AA的发生率为1.1%,与对照组相比,氟喹诺酮类药物的使用使AA/AD增加2～3倍[13]。Lee等[14,15]研究发现,使用氟喹诺酮的普通人群中,AA/AD风险增加2倍以上,其中70岁以上的老年患者和女性患者的风险增加更为显著,并发现AA/AD的发生率与氟喹诺酮类药物的使用时间和剂量呈正相关。Pasternak等[16]通过比较氟喹诺酮类药物或阿莫西林治疗近230万的老年患者,结果证实氟喹诺酮类药物使AA/AD风险升高约2倍。多项荟萃分析及回顾性分析均认为,氟奎诺酮类抗生素与AA/AD的发生发展呈正相关[17,18,19],且氟喹诺酮类药物干预在不同性别、年龄、发病形式、暴露时间等因素下的AA/AD的发生不同[19]。2018年12月,美国FDA发出使用氟喹诺酮类抗生素能增加罕见且严重的AD破裂或夹层风险的警示[1]。因此,氟喹诺酮与主动脉病变发生发展的关系应引起临床医师的高度重视。

3、氟喹诺酮类药物导致主动脉壁损害的可能机制

3.1氟喹诺酮类抗生素影响主动脉壁细胞外基质

ECM的组成和完整性是决定主动脉壁物理特性的关键因素。ECM是一个由基底膜、胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖组成的动态网络,维持动脉壁结构的蛋白质主要是弹力蛋白和胶原蛋白,两者都含有一个纤维连接样结构域,有助于组织的结构稳定[20]。胶原蛋白主要以Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白形式存在,其中Ⅲ型胶原蛋白尽管数量上只有Ⅰ型的1/3,但在维持动脉张力和结构稳定方面起到重要作用[21]。

3.1.1赖氨酸氧化酶的表达受到抑制

在ECM中新合成的胶原、胶原纤维等是通过形成交联来稳定的,赖氨酸氧化酶(lysyloxidase,LOX)在稳定交联上起到重要作用[22]。胶原交联是胶原蛋白成熟的重要条件,与主动脉弹性及稳定性相关,新合成的胶原交联由LOX驱动,催化胶原蛋白中赖氨酸衍生交联和羟赖氨酸衍生交联的形成[23]。该过程由LOX催化,通过赖氨酸和羟基赖氨酸残基的氧化脱氨作用产生高活性肽基半醛,这些肽基半醛自发地缩合形成负责电子对抗稳定性的分子内和分子间共价交联[24]。氟喹诺酮类抗生素的使用抑制LOX的表达可导致主动脉壁弹性纤维的稳定性降低,从而使得ECM形成受阻(图2)。

3.1.2MMPs表达上调及及其内源性抑制剂的表达抑制

MMPs是一类稳定性依赖金属离子(例如钙、锌),有降解细胞外基质能力的内肽酶。MMPs可由平滑肌细胞、成纤维细胞和炎性细胞(单核细胞和巨噬细胞)产生和释放,主要通过水解细胞外基质中各种成分的蛋白来降解细胞外基质,在组织损害中起重要作用[25]。多项研究均表明,在AA/AD中,MMPs表达上调,降解包括胶原和弹力蛋白在内的细胞外基质,引起大量的基质破坏,从而破坏血管壁正常结构[26]。而同时,MMPs活性受到其组织抑制剂(tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMPs)的严格调控。TIMPs是MMPs的特异性内源性抑制剂,控制着MMPs的蛋白水解活性,通过与活性MMPs结合形成稳定和不活跃的复合物,使MMPs失活[26]。当氟喹诺酮上调MMPs的同时抑制TIMPs表达,MMPs与TIMPs比例失衡[27],致主动脉壁成分生成与破坏比例失衡、破坏增多,加速ECM的降解,新生的ECM小于被降解量,使得主动脉中ECM含量明显减少,弹性纤维降解,加速血管弹性的下降,最终主动脉瘤壁进一步发生变性,使得动脉瘤生长、破裂的风险增加(图2)。

图2ECM破坏的两种可能机制

因此,氟喹诺酮类药物可能通过抑制赖氨酸氧化酶,上调MMPs的表达,造成弹性纤维的断裂和主动脉细胞的损伤,影响血管内皮,促成主动脉病变的发生与进展。

3.2氟喹诺酮类抗生素导致VSMCs生成减少和凋亡增加

VSMCs是主动脉壁主要的细胞成分,是主动脉壁正常收缩的基础。VSMCs数量减少是主动脉病变形成的原因之一,而VSMCs减少的原因是细胞生成减少与凋亡增加。研究表明,氟喹诺酮类药物可以通过抑制细菌拓扑酶起到杀菌作用[28],同样也抑制人体的拓扑异构酶。而拓扑异构酶细胞在染色体缩合以及DNA复制、转录和重组中起关键作用[29]。当氟喹诺酮类药物抑制DNA拓扑异构酶表达,导致DNA链断裂,阻断DNA复制、转录过程,细胞增殖减少[30];也可以通过影响细胞周期调控从而影响细胞增殖。细胞实验证实,氟喹诺酮降低周期素(Cyclin)及周期素依赖性酶(cyclindependentkinase,CKD)表达[30],减少了Cyclin与CKD结合而成的复合物水平,减少了CDK及加强CDK对特定底物的激活,从而使细胞复制周期G1-S-G2-M中断,最终减少VSMCs的生成(图3)。

图3VSMCs增殖抑制的两种可能途径

同样,氟喹诺酮类药物对细胞凋亡的调节对主动脉病变易感性尤为重要。引起细胞凋亡的通路主要包括死亡受体介导通路及线粒体介导通路。研究表明,氟喹诺酮类药物可通过调节细胞凋亡内外源性两条通路引起细胞凋亡:①氟喹诺酮类药物通过上调死亡受体,从而增加与死亡配体的结合,使受体三聚化后活化,通过Fas分子的死亡结构募集衔接具有死亡结构域的Fas相关蛋白(FADD)等蛋白,并与半胱天冬酶-8(caspase-8)形成复合物,从而启动caspase级联反应,导致细胞凋亡[32];②可通过作用在线粒体细胞膜,改变线粒体膜电位,引起细胞色素C(Cyto-c)、细胞凋亡诱导因子(apoptosisinducingfactor,AIF)等凋亡启动因子并释放至细胞内与caspase-9形成复合物激活级联反应启动凋亡[33];③也可以通过对线粒体DNA、细胞膜的损伤导致线粒体功能障碍、活性氧生成、细胞功能障碍等进一步加剧凋亡的发生[9](图4)。当使用氟喹酮类药物时,VSMCs生成减少、凋亡增多,破坏了细胞生成与凋亡的动态平衡,导致主动脉瘤体的进一步发展,使得其破裂的风险性进一步增加。但是也有体外细胞实验证实,在体外培养中,人细胞体外培养暴露于氟喹诺酮类药物的情况下,对细胞凋亡、坏死和代谢活性没有明显影响[27]。

目前国内外针对氟喹诺酮类药物对主动脉病发生发展的风险性增加的机制研究较少,缺乏对损害机制的进一步探讨;今后有必要在动物实验、分子实验层面,甚至基因分析层面进一步深入探讨。

图4VSMCs凋亡增加的两种可能途径

4、对临床的影响与展望

氟喹诺酮药物是目前治疗感染性疾病的主要药物类别,氟奎诺酮类抗生素与主动脉病变呈正相关的促进关系将会对临床、预防等事业产生重大影响,欧盟及美国药品监督管理部门均对喹诺酮类药物的使用提出限制,并要求临床选择用药尽量避免,对已经发生不良反应者建议停用并至专科门诊就诊。截至目前,氟喹诺酮类药物治疗感染的效果是肯定的,但是对于使用指征必须严格控制,需重视不良反应的发生。对临床医生而言,对具有主动脉病高危因素及已经确诊主动脉病的患者,抗感染处方应尽量避免氟喹诺酮类抗生素的使用;对正常使用氟喹诺酮类抗生素的患者,出现不明原因的胸、腹痛应提高对主动脉病的警惕。近年来随着氟喹诺酮类抗生素的使用愈加广泛,主动脉疾病患病人群逐渐增大,对此进行多中心的临床观察及深入的基础研究将非常必要,以便未来在选择或使用抗生素方面更有益于主动脉病的预防与治疗。

张波,王文艳,陈蒙华.氟喹诺酮抗生素与主动脉瘤/夹层发生和发展的关系[J].临床心血管病杂志,2020,36(12):1083-1087.