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动脉粥样硬化与炎症关系研究的进展

2020-12-30 581 上传者：管理员

摘要：动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病,炎症反应在AS的发生发展过程中起重要作用。AS相关的炎症反应是由相关炎症因子、炎症信号通路等介导的。本文就相关炎症因子和炎症信号通路在AS中的作用作一综述,旨在为通过抑制炎症治疗AS提供新思路。

关键词：
动脉粥样硬化
心血管疾病
慢性炎症性疾病
炎症
炎症因子
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动脉粥样硬化(AS)是一种危害人类健康的慢性心血管疾病,是老年人最常见的死亡原因之一。AS的主要病变是部分动脉脂质沉积,伴平滑肌细胞和纤维基质增生,逐渐发展为AS斑块。AS通常被认为是一种慢性炎症性疾病,因为炎症在AS过程的各个阶段起着重要作用[1]。本文介绍了炎症、标志物、炎症信号通路和抗炎治疗对AS的影响,为今后的研究提供了一种新的治疗AS的思路。

1、炎症对AS发展的影响

炎症已被证实在AS斑块的发生和发展过程中起着重要作用。在早期,AS的原因是内皮损伤、脂质代谢异常、血流动力学异常,AS过程被认为是伴随着内皮细胞(endothelialcells,ECs)的血流介导的炎症改变[2]。当ECs活化后,表达单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素(IL)-8、细胞间黏附分子(intercellularadhesionmolecule,ICAM)-1、血管细胞黏附分子(vascularcelladhesionmolecule,VCAM)-1、E-选择素、P-选择素,以及其他炎症因子,吸引淋巴细胞和单核细胞与ECs结合并浸润动脉壁,炎症就此发生了。许多细胞和细胞因子参与了这一过程[3]。单核细胞分化为吞噬氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlow-densitylipoprotein,oxLDL)的巨噬细胞,并转化为泡沫细胞[4]。

AS晚期,大量巨噬细胞等炎性细胞因子浸润血管壁,分泌基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs),降解斑块细胞外基质中的胶原纤维,导致斑块破裂、出血和血栓形成[5]。斑块中所有炎症因子的协同作用不仅增强炎症,而且阻碍炎症组织机械稳定性的结构元素的更新[6]。

2、AS炎症发展中的标志物

2.1C反应蛋白(CRP)

肝组织中,CRP主要由IL-6、IL-1β和IL-α刺激产生。当组织受到损伤时,炎症反应系统被激活,巨噬细胞在受损组织中积聚并释放大量的IL-6和肿瘤坏死因子(TNF),从而诱导肝脏合成大量的CRP[7]。CRP可导致血管ECs损伤,阻止血管ECs的修复和增殖。作为非可溶性单体CRP(monomersC-ReactiveProtein,MCRP),通过激活补体系统而参与天然免疫系统,导致血管生成和血栓形成[8,9]。研究指出CRP与低密度脂蛋白(LDL)结合并存在于AS斑块中[10]。CRP不存在于健康的血管壁中,但在AS形成的早期就可检测到,并在AS的发展过程中积累[11]。因此,CRP是炎症反应的敏感指标,AS的发展与AS指标的风险直接相关。

2.2IL-6

IL-6是一种多效性细胞因子,涉及先天和适应性免疫系统,用于调节急性期反应和慢性炎症。通过测量冠心病患者血液中的IL-6水平,发现冠心病组血液中的IL-6水平高于健康人。病情越严重,炎症指数越高[12]。IL-6水平在斑块破裂后显著升高[13]。IL-6基因缺陷可促进饮食和病原体相关AS斑块的形成[14]。因此,IL-6可能是一个潜在的预测AS斑块易损性的指标。

2.3黏附分子

黏附分子是介导细胞与细胞和细胞与细胞外基质间的接触和黏附的蛋白质。黏附分子在AS斑块的形成中起重要作用。与AS相关的黏附分子有选择素家族、免疫球蛋白超家族(immunoglobulinsuperfamily,IgSF)。

选择素家族是跨膜糖蛋白,主要参与白细胞滚动黏附。有三种类型:内皮细胞选择素(E-selectin)、血小板选择素(P-selectin)和白细胞选择素(L-selectin)。血小板选择素在AS过程中起着重要的作用,参与白细胞的活化、滚动、黏附和结合,以及通过配体相互作用与ECs结合。临床研究发现,血小板选择素的表达水平与AS病变及斑块的程度呈正相关[15,16]。

IgSF具有类似免疫球蛋白的分子结构,它作为受体和配体与整合素家族黏附分子相互作用,参与细胞的识别和黏附。主要有三种类型:ICAM-1、VCAM-1和血小板内皮细胞黏附分子(platelet-endothelialcelladhesionmolecule,PECAM)-1。VCAM-1和ICAM-1是IgSF的重要成员。VCAM-1是血管ECs表面表达的整合素VLA-4的配体,并被细胞因子激活;ICAM-1是淋巴细胞功能相关抗原(lymphocytefunction-associatedantigen,LFA)-1的配体。高表达的VCAM-1和ICAM-1促进巨噬细胞增殖,导致大量巨噬细胞聚集在斑块中,从而增加斑块的不稳定性。

2.4MMPs

MMPs由多种细胞分泌。MMPs被认为是介导稳定的AS病变向不稳定表型转变的介质。MMP-9和MMP-2是MMPs家族成员,与AS斑块的稳定性密切相关。MMP-9的丢失减轻了整个主动脉的AS负担。临床研究表明,在AS易损斑块中MMP-9水平高于非易损斑块组和正常对照组,MMP-9水平与AS斑块易损性呈正相关[17,18]。因此,MMP-9是预测AS斑块易损性的重要生物学指标之一[19]。MMP-2是血管重构的独立危险因子,是参与降解机制的关键酶之一,能促进斑块形成后细胞外基质降解,促进血管平滑肌细胞增殖和迁移。

3、与AS相关的炎症信号通路

3.1Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4)信号传导

TLR4是天然免疫反应模式中识别受体的典型代表,它能激活转核转录因子(nuclearfactor,NF)-κB,从而产生促炎细胞因子。TLR4主要调节ATP结合盒转运体G1(ATP-bindingcassettetransporterG1,ABCG1),ABCG1是介导炎症和细胞脂质积聚的关键基因[20]。TLR4通过下调ABCG1的表达而诱导血管平滑肌细胞炎症和脂质积聚。TLR4信号通路在间歇性缺氧介导的AS进展中起作用[21]。因此TLR4信号通路可能是干预AS进展的理想靶点。

3.2Janus激酶/信号转导子和转录激活因子(JAK/STAT)通路

JAK/STAT通路是一条重要的信号通路,可调节AS的发生和发展[22]。JAK/STAT通路被JAK激酶(JAK-1,JAK-2,JAK-3)和酪氨酸激酶(Tyrosinekinase,Tyk)2激活,后者也见于AS病变[23]。在AS模型小鼠中,随着p-STAT3水平的升高,血浆和主动脉组织中IL-6和TNF-α水平显著升高。在免疫调节方面,STAT-4和STAT-6是细胞分化所必需的。IL-4激活STAT-6促进辅助性T细胞(helperTcell,Th)2分化,Th2具有抗AS作用[23]。IL-12激活STAT-4,促使T细胞向Th1分化,Th1分泌干扰素(IFN)-γ。在AS中,Th细胞对Th1有反应,Th1分泌大量的IFN-γ和TNF-α,介导巨噬细胞的活化,并促进AS的发展和斑块的扩大。

4、抗炎治疗AS

4.1还原酶抑制剂

他汀类药物可以有效地降低炎症生物标志物的水平,如CRP,而炎症标志物的降低与胆固醇水平的降低无关。在ECs中,他汀类药物可降低VCAM-1和ICAM-1的表达,抑制单核细胞的捕获。体内实验表明,他汀类药物可以抑制巨噬细胞的生长及MMPs活性,从而稳定AS易损斑块。

所有他汀类药物的分子靶点都是β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A(hydroxyl-methyl-glutarylcoenzymeAreductaseinhibitor,HMG-CoA)还原酶,它是胆固醇合成的起始和限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂是胆固醇生物合成途径中HMG-CoA转化为1-甲羟戊酸的有效抑制剂,并且可降低血清胆固醇水平。HMG-CoA抑制剂在抗炎和抗增殖方面表现出多种作用[24]。因此,HMG-CoA抑制剂在治疗AS中起着重要作用。

4.2胰高血糖素样肽(GLP)-1

GLP-1主要由肠远端L细胞分泌,用于摄取营养物质。通过刺激胰腺β细胞的胰岛素分泌,促进葡萄糖稳态,并发挥心脏保护和血管舒张作用。GLP-1及其受体(GLP-1R)抑制oxLDL诱导的渗出性巨噬细胞泡沫细胞形成[25]。GLP-1类似物抑制巨噬细胞演变成泡沫细胞,以防止AS病变的发展。因此,GLP-1可能成为AS的潜在治疗靶点。

4.3抑制炎症细胞因子

前炎症细胞因子在AS相关炎症中起重要作用,它们包括IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ和5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LO)。因此,抑制血管ECs中细胞因子的产生可能对AS的抗炎治疗具有重要的治疗意义。IL-1β可由活化的巨噬细胞、中性粒细胞和ECs产生,可作为抗AS抗炎治疗的一个靶点,IL-1β特异性单克隆抗体对心血管风险具有保护作用[26]。托珠单抗(Tocilizumab)是一种IL-6受体特异性的人源化单克隆抗体,用于抑制IL-6依赖的信号传导。Tocilizumab通过降低分泌型磷脂酶A2的水平,能够降低心脑血管疾病的发生[27]。

5、总结

AS是一种慢性炎症性疾病,人们普遍认为各种炎症细胞和炎症因子在其发病过程中起着重要的作用。这些反应包括对血管壁各种损伤的异常反应,导致典型的炎症变性、渗出和增生。CRP、黏附分子、IL-6、MMPs等炎症生物标志物的检测是诊断AS和心血管疾病的一种较好的手段。TLR4、NF-κB、JAK/STAT通路是AS相关基因炎性信号通路。目前抗炎治疗和抑制炎性细胞因子的作用是众所周知的。因此,如何通过抗炎和免疫调节预防AS的发生和发展,以治疗与AS相关的各种危险因素,值得探讨和研究。

谷楠,李靓,孙勇,吴健.动脉粥样硬化与炎症关系研究的进展[J].心血管康复医学杂志,2020,29(06):714-717.