首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 心血管内科论文 > 心肌细胞衰老及其保护策略的研究进展

心肌细胞衰老及其保护策略的研究进展

2021-07-15 859 上传者：管理员

关键词：
心血管疾病
肌细胞
自噬
衰老
加入收藏

人口老龄化导致心血管疾病(CVD)的发病率持续增加，已成为全球死亡和致残的主要原因之一[1]。已有研究表明，衰老的心肌细胞有一些共同的生物学特性，在衰老过程中，心肌细胞在不同水平(细胞器、大分子、离子稳态)中表现出过多的细胞内变化，损害了其功能和结构的完整性，导致能够发挥正常功能的心肌细胞数目减少，对心脏功能产生消极影响[2]。心肌细胞衰老是引起心功能下降，并导致心肌肥厚及心力衰竭等CVD发生发展的关键因素。此外，老年患者合并高血压、代谢性疾病、心房颤动、主动脉瓣狭窄、退行性二尖瓣病变等疾病和常联合应用多种药物等病理生理因素不仅改变了心脏对损伤的易感性，而且可能干扰心脏对保护干预措施的反应[3]。因此，除了性别之外，高龄也被认为是大量心脏保护研究临床转化应用失败的主要原因之一。随着人口老龄化的加剧，研究心肌细胞衰老及其相应的保护策略对于防止CVD的发生发展具有重要的临床意义。现从心肌细胞衰老的发生机制及心肌细胞衰老的保护策略等方面进行综述。

1、心肌细胞衰老的发生机制

1.1自噬与心肌细胞衰老

自噬是维持细胞稳态的重要生物学过程，其通过溶酶体降解细胞内损伤、衰老、功能异常以及多余的细胞器和蛋白质，从而维持能量平衡和细胞器更新。近年来越来越多的证据表明，自噬在衰老和衰老相关疾病中起着关键作用。有研究表明，自噬发生的减少会加速心肌细胞衰老的过程，而增强的自噬可以改善心肌细胞衰老，延长寿命[4]。Ren等[5]研究发现，在小鼠和人体心脏衰老过程中自噬水平显著降低。而对小鼠使用雷帕霉素激活自噬可以缓解心肌细胞衰老相关的机械性紊乱。反之，使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤抑制自噬可以抵消蛋白激酶B2基因敲除所带来的延缓心肌细胞衰老的作用。与之一致的是，Chen等[6]研究发现，缺血后处理对衰老的大鼠心脏和离体心肌细胞保护作用较正常大鼠明显减弱，而外源性硫化氢刺激通过腺苷酸活化蛋白激酶依赖的蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路激活自噬可显著恢复缺血后处理的保护作用，从而减少衰老心脏的心肌损伤及心肌细胞凋亡，缩小心肌梗死面积，改善心功能。Ma等[7]证明，线粒体自噬水平在心肌细胞衰老过程中逐渐下降，但对心肌细胞进行抗氧化处理后线粒体自噬水平显著升高，从而延缓心肌细胞衰老导致细胞损伤减轻。以上研究提示，自噬水平的变化是心肌细胞衰老发生发展过程中的重要机制。但仍需要更多的研究深入探讨自噬在心肌细胞衰老过程中的具体作用机制。

1.2氧化应激与心肌细胞衰老

细胞发生氧化应激时，会产生过量的活性氧和过氧化物等自由基，通过破坏线粒体DNA进一步导致线粒体的形态和结构发生改变，引起DNA基因突变，导致细胞功能失调，加速细胞死亡进程，造成不可逆转的细胞损伤，最终激活了细胞的衰老或凋亡信号，促进了心肌细胞的衰老[8,9]。有研究表明，氧化应激是动脉粥样硬化发生的主要危险因素之一，而进一步对动脉粥样硬化小鼠的心肌细胞进行衰老染色分析，发现存在大量的衰老心肌细胞[10]。提示氧化应激可能是参与心肌细胞衰老过程的重要机制。Maejima等[11]研究探讨了阿霉素诱导心脏毒性的作用机制，发现阿霉素处理的新生心肌细胞检测到衰老相关基因表达升高，并表现出端粒酶活性、端粒长度和端粒酶逆转录酶蛋白水平降低，其部分可能的机制为阿霉素诱导氧化应激的发生引起大量的活性氧集聚，导致心肌细胞衰老。Chang[12]等发现，百草枯可通过下调重要的长寿因子FoxO3水平介导心肌细胞衰老，而特异性上调心肌组织中FoxO3蛋白表达，可通过上调抗氧化酶表达来抑制氧化应激，从而抑制百草枯诱导的心肌损伤和衰老。结果提示抗氧化应激蛋白的表达改变是介导病理状态下心肌细胞衰老的关键。与之一致地，Luo等[13]研究证明，心肌梗死可引起心脏功能障碍进而促进小鼠心肌细胞衰老，抗氧化转录因子核因子E2相关因子2在心肌梗死中表达下调是其中的关键机制，心肌梗死下调了核因子E2相关因子2的活性，从而促进了氧化应激的发生，加速了梗死心肌细胞衰老的速度，最终导致心脏功能障碍。以上研究表明，氧化应激是心肌细胞衰老发生发展的重要机制。因此，深入探讨氧化应激在心肌细胞衰老中的调控作用及潜在机制，有望为延缓心肌细胞衰老提供新的有效措施。

1.3局部微环境与心肌细胞衰老

衰老相关病理改变可引起心肌局部微环境重构，最终导致心功能不全。其中，非心肌细胞释放的信号分子是影响心肌细胞功能和调控心肌细胞衰老的因素之一[14]。在代谢紊乱和心脏重构的情况下，内皮细胞高表达并释放血管紧张素Ⅱ和内皮素1,通过结合心肌细胞上相应受体，从而刺激心肌细胞线粒体功能障碍和肥大，最终加速心肌细胞衰老[15]。Ceylan等[16]研究发现，特异性敲除小鼠心肌细胞内皮素受体可通过调节自噬反应来改善衰老相关的心肌细胞肥大和收缩功能障碍。提示内皮细胞不仅介导了血管系统的屏障保护，还能分泌特异性旁分泌因子和炎性因子来调节细胞微环境，从而导致心肌细胞衰老和心功能不全。此外，最近研究发现，心脏组织中的成纤维细胞通过分泌旁分泌因子白细胞介素(IL)-11加速心肌细胞衰老过程[17]。此外，Bang等[18]研究探讨心脏成纤维细胞与心肌细胞衰老之间的关系及潜在机制，通过使用共聚焦成像和共培养测定法，确定了微小RNA(miRNA)-21-3p作为一种来源于成纤维细胞外泌体的有效旁分泌作用的miRNA分子，可以诱导小鼠心肌细胞衰老。提示成纤维细胞不仅能够促进心脏发育和内稳态，而且在心肌细胞衰老过程中起重要调节作用。以上研究证明，在心肌组织中，由病理改变诱导内皮细胞和成纤维细胞所分泌的信号分子可能是促进心肌细胞衰老的关键机制，这为外源性调控心肌细胞衰老提供了潜在的干预靶点。

2、心肌细胞衰老保护策略

2.1miRNA与心肌细胞衰老

miRNA是一种短链非编码RNA,通常由19～23个核苷酸组成。其通过与下游多个靶基因的3′-非翻译区的互补结合，从而可调控多种生物学功能[19]。miRNA在心肌细胞衰老过程中的水平变化对于心肌细胞衰老的发生发展具有极其重要的作用。Boon等[20]对miRNA进行了微阵列分析，分别在小鼠和人类中比较了年轻心肌细胞和衰老心肌细胞中miRNA的表达，发现miRNA-34a在衰老小鼠心肌细胞中表达显著增加，并且在人心肌细胞中的表达与年龄呈正相关。其部分可能的机制是，miRNA-34a通过调控磷酸酶1核靶向亚单位，减轻端粒酶的缩短、降低DNA损伤以及抑制衰老心肌细胞凋亡发挥上述功能。该研究确定miRNA-34a是心肌细胞衰老的重要调节因子，提示miRNA-34a可以作为一个延缓心肌细胞衰老的潜在治疗靶点。Zhuang等[21]研究发现，在高糖诱导的衰老心肌细胞和衰老的小鼠心脏中，miRNA-19a的水平显著下降，而衰老相关β-半乳糖苷酶阳性细胞的数量和衰老相关蛋白P53和P21的表达显著升高。分析其机制可能为，miRNA-19a的下调通过激活细胞因子信号转导抑制因子1/P53/P21途径，从而促进心肌细胞衰老。此外，Huang等[22]研究发现，随着新生儿向成人的转变，人体内miRNA-128的表达逐渐增加，进一步研究发现，在新生小鼠心脏中特异性过表达miRNA-128可以抑制心肌细胞的增殖、降低心功能。反之，基因敲除miRNA-128可部分通过直接调节多梳蛋白延长小鼠出生后心肌细胞的增殖时期，更重要的是，成年小鼠miRNA-128基因缺失可以促进心肌细胞再次进入细胞周期，从而延缓心肌细胞衰老，减轻心肌细胞衰老引起的纤维化和心功能不全。以上研究提示，miRNA作为心肌细胞衰老的关键调控靶点，可能是心肌细胞衰老保护策略的新型治疗靶标。已有研究表明，多种miRNA与心肌细胞衰老的发生发展密切相关，有望成为衰老相关生物标志物，并应用于心肌细胞衰老的评估和治疗，但是目前亟需进一步深入研究miRNA参与心肌细胞衰老的具体分子机制。

2.2衰老心肌细胞清除和心肌细胞补充

衰老的细胞会分泌促炎因子、趋化因子、生长调节因子以及血管生成因子等，被称为衰老相关分泌表型[23]。Lewis-McDougall等[24]通过对不同年龄段CVD患者中分离出的心脏干细胞进行分析，发现衰老的心脏干细胞分泌的衰老相关分泌表型会对周围的细胞产生有害影响，导致心脏干细胞失去增殖能力，表现出衰老相关表型。进一步建立小鼠模型研究，发现在使用达沙替尼(酪氨酸激酶抑制剂)和槲皮素(存在于许多水果和蔬菜中的类黄酮)清除衰老的心肌细胞后，可显著激活心脏干细胞功能，并促进年轻小鼠和衰老小鼠心脏中具有DNA合成活性的心肌细胞数量分别增加1倍和3倍。与之一致的是，Baker等[25]研究发现，在小鼠心脏中去除衰老标志物P16Ink4阳性的衰老心肌细胞后，可以延缓衰老小鼠心脏的相关衰老表型发生。提示清除衰老心肌细胞后可恢复衰老小鼠心肌细胞的再生能力，并为防止或延缓心肌细胞衰老提供了一种可行的策略。

成年哺乳动物心肌细胞作为终末分化的细胞，其再生能力几乎为零，而心肌细胞随着年龄的增长而逐步丧失是不可避免的，因此，近年来许多研究聚焦于通过心脏重编程技术补充心肌细胞来对抗心肌细胞衰老。Ieda等[26]发现，在小鼠心脏中强制过表达3种发育转录因子(即Gata4、Mef2c和Tbx5)的组合，可促进小鼠心脏重编程，快速有效地将心脏成纤维细胞转分化为心肌细胞，而不需要经过干细胞阶段，最终改善心脏收缩功能。Muraoka等[27]通过筛选8400种化合物，发现非甾体类抗炎药双氯芬酸钠与3种发育转录因子(Gata4、Mef2c和Tbx5)组合后可显著增强小鼠心脏重编程。有趣的是，双氯芬酸钠可促进新生小鼠和成年小鼠尾尖成纤维细胞转分化为心肌细胞，但不能促进小鼠胚胎成纤维细胞的心脏重编程。进一步研究发现，其部分机制是双氯芬酸钠通过抑制环氧化酶2、前列腺素E2/前列腺素E受体4、环磷酸腺苷/蛋白激酶A和IL-1β信号通路，以及沉默出生后和成年成纤维细胞中激活的炎症和成纤维细胞程序，促进心脏重编程。以上研究提示，清除衰老心肌细胞和补充心肌细胞是对抗心肌细胞衰老极具前景的治疗方向。然而，目前有关心肌细胞衰老的研究主要为基础研究，尚不能应用于临床治疗。

3、小结与展望

心肌细胞衰老受到多种信号机制的调控，是CVD进展的核心和独立危险因素。随着人口老龄化的加剧，心肌细胞衰老成为近年来研究的热点问题。本综述通过分析心肌细胞衰老的发生机制及其保护策略，为干预甚至逆转心肌细胞衰老提供理论基础。但目前有关心脏衰老的数据主要集中在非心肌细胞，而对衰老心肌细胞的研究相对较少，因此，目前迫切需要开展更多涉及心肌细胞衰老的基础及临床研究，深入探讨心肌细胞衰老发生发展过程中的潜在机制及其保护策略。

文章来源：周刚,吴辉,刘滴,李云曌.心肌细胞衰老及其保护策略的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(07):772-774.