阿片受体激动剂在抗心肌缺血再灌注损伤中的作用

2021-09-02 249 上传者：管理员

关键词：
作用
心肌缺血再灌注损伤
心血管
阿片受体
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心肌缺血再灌注损伤(MIRI)是心外科手术中常见的并发症，其严重影响患者的预后，如何进行有效地干预、治疗，从而避免或减轻机体进一步的损伤已成为临床麻醉医师所面临的巨大挑战。缺血预处理及后处理是实验室常用的干预措施[1,2,3]。首先，缺血预处理作为一种公认的内源性心肌保护机制，在机体出现短暂的轻微缺血时，可使其在急性或持续性抗逆中产生一种兴奋效应，从而有效地降低心肌坏死和心肌梗死的发生。其次，缺血后处理对心肌再灌注后一段时间内出现的短暂缺血同样具有相似的心肌保护作用。这两种心肌保护措施均能通过短暂的心肌缺血再灌注或心外器官组织诱导产生心肌保护作用。阿片受体激动剂是全身麻醉中必不可少的镇痛药，有研究表明，阿片受体激动剂可增强缺血性预处理和后处理的心肌保护作用[4]。本文将对阿片受体激动剂在抗MIRI中的心肌保护作用做一回顾。

1、MIRI的常见干预措施

MIRI是指单纯缺血的心肌在再灌注时因血供恢复进而心肌损伤加重[5]。缺血预处理及后处理在机体再灌注早期即可显著减轻心肌因再灌注而造成的缺血损伤。预处理的临床应用被局限心脏手术中，而缺血后处理因其能有效降低再灌注后的心肌梗死面积而广泛应用于急性心梗等手术中，但缺血后处理不能预防心肌损伤。

1.1缺血预处理

缺血预处理可以对机体内在损伤做出适应性的反应，通过激活相关的信号通路从而诱发心肌保护。一直以来，人们对其作用机制研究甚广[6]。心肌的急性保护与G-蛋白耦联受体信号的产生，以及腺苷、缓激肽、降钙素基因相关蛋白的释放有关，还包括了多种聚酮合酶的激活、活性氧的生成和信号传递、线粒体K+通道调控以及线粒体通透性转换孔的抑制开放。此外，对于缺血预处理和缺血后处理的发生，G-蛋白耦联受体可以介导肿瘤坏死因子及转录激活因子的激活与传导[1,6]。

1.2远隔缺血预处理

远隔缺血预处理是指在短暂的局部缺血刺激远端器官或组织(如四肢)而获得对心脏的心肌保护作用，但目前其机制尚不清楚。Li等报告指出，通过激活阿片受体和NO-PKC-KATP通道信号通路可保护大鼠心脏免受缺血再灌注损伤[7]。与直接的心肌调控相比，远隔缺血预处理是一种非有创性干预措施，在心肌保护措施方面更具特色[8]。

1.3缺血后处理

缺血后处理是指在心肌再灌注早期人为的经过反复短暂的缺血与再灌注，从而将心肌梗死面积缩小，最终达到改善心功能的目的。内源性阿片受体及其阿片肽可调控缺血性后处理，此外，外源性阿片受体激动剂可在再灌注前后起到有效保护心肌的作用。在细胞分子水平上，δ-阿片受体的缺血预处理样心肌保护作用还与表皮生长因子的反式激活以及腺苷体的信号传导有关[9]。

2、阿片受体激动剂抗MIRI的作用

阿片肽可以在机体处于缺血、运动或心肌保护性干预的状态下合成并释放[10,11]。阿片肽的合成、存储和释放的过程大部分是在心肌细胞中完成。内源性阿片肽例如内啡肽、强啡肽以及脑啡肽可通过μ、δ以及κ阿片受体来调控β肾上腺素能受体信号转导通路[12]。这三类受体均可通过与G蛋白耦连产生高度同源性的序列，并且可在细胞外表现类似的改变[13,14]。大多数阿片受体激动剂模拟缺血预处理与后处理来减轻MIRI均已得到研究证实[15]。

2.1阿片受体激动剂介导的缺血预处理

临床上很少有试验直接讨论阿片受体介导的缺血预处理所发挥的抗MIRI的作用。包括体内外的药理学研究也表明阿片受体亚型与不同配体结合时所介导的细胞信号转导可以产生不同的受体-效应复合物[16]。这不仅能发挥抗MIRI作用，同时也可以减少潜在心脏及全身变化产生的风险。Maslov等报道认为缺血再灌注损伤所引起的心律不齐等症状也可被特定的δ-2型阿片受体所抑制[17]。κ阿片受体在抗缺血再灌注损伤时产生的作用与δ受体类似，其不但可以预防心肌梗塞，同时还具有抗心律不齐的效果[18]。此外，还有研究表明机体在启动缺血预处理机制时，κ阿片受体可以调控热休克蛋白基因的表达，从而有效减少热休克蛋白离子的稳态水平[19]。缺血再灌注期间κ阿片受体还能发挥部分抗炎症的作用，减少过氧化物酶以及心肌肿瘤坏死因-α基因的表达[20]。

瑞芬太尼可以在大鼠体内产生类似于缺血预处理的抗心肌缺血再灌注损伤的作用，同时也可减弱μ阿片受体、κ阿片受体以及δ受体拮抗剂的作用效果[21]。局部敏感型μ阿片受体激动剂芬太尼在心外也可发挥抗心肌梗死的作用，并且也能降低肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1的水平以减少炎症反应的发生及发展[22]。

2.2阿片受体激动剂介导的缺血后处理

事实上，缺血预处理及后处理具有相似的抗MIRI作用[23]。Wang等的研究结果表明，应用阿片类受体激动剂可减少缺血再灌注损伤后心肌梗死面积，增加小窝蛋白表达，减少线粒体mPTP开放，改善线粒体呼吸功能，并有促进细胞向线粒体易位的趋势，然而，百日咳毒素可阻断这些保护作用[24]。此外，吗啡早期再灌注治疗可增强冠状动脉成形术中的心肌保护作用[4]。缺血后应用瑞芬太尼可通过阿片受体减少心肌酶的释放，减轻缺血诱导的心肌细胞和线粒体结构的改变，从而保护心脏功能[25]。

3、小结

阿片受体激动剂参与减少缺血再灌注损伤的所有结果(如梗死、收缩功能障碍、炎症、心律失常发生)、各种内源性和外源性心脏保护机制的作用、运动来源的缺血耐受的作用、延迟心肌保护作用[26]。因此，阿片受体激动剂是理想的心肌保护剂，而目前临床上很少有人单独使用阿片受体激动剂来达到保护心肌的目的。同时对于不同阿片受体激动剂对心肌保护作用及其作用机制目前仍有争议，有待于进一步探讨与研究，这对于如何更有效地实现减少MIRI的危害、改善患者预后有相当大的指导意义。

文章来源：王晶,赵智慧.阿片受体激动剂在抗心肌缺血再灌注损伤中的作用[J].内蒙古医学杂志,2021,53(08):957-958+961.