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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的心血管获益机制探讨

2021-12-20 177 上传者：管理员

摘要：心血管疾病(CVD)和糖尿病在全世界范围内影响着人类的生命和健康,当两者共存时更是形成相互促进的恶性循环,进一步增加风险和病死率。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新型口服降糖药,除了能降低血糖之外,还显示出了明显的心血管获益作用,然而具体的机制目前尚未明确。本文将查阅和学习近期相关文献,总结SGLT2抑制剂在心血管方面的研究进展,以探讨其对心血管获益的可能机制,旨在能够为SGLT2抑制剂在CVD中的进一步应用提供依据,以改善CVD患者的临床结局。

关键词：
SGLT2抑制剂
心血管疾病
糖尿病
药物治疗
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂
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目前，心血管疾病(CVD)仍是世界上大多数国家最常见的死亡原因[1]。与正常人相比，2型糖尿病(T2DM)患者的CVD风险要高出2倍，而CVD也是糖尿病患者死亡的主要原因[2]。因此，需要对合并有糖尿病的CVD患者进行严格的糖尿病管理，从而降低病死率。在糖尿病的管理中，药物治疗是关键。2007年有研究表明罗格列酮会增加心血管风险，美国食品药品监督管理局(FDA)要求新型降糖药物必须进行心血管风险评估(CVOTs)[3]。目前，已获得FDA批准、能降低T2DM患者心血管风险的药物主要有钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(卡格列净、恩格列净、达格列净)[4]和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(利拉鲁肽、杜拉鲁肽)[3]。

SGLT2抑制剂是一种新型的口服降糖药，主要通过抑制肾脏近端小管的SGLT2减少葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖。大量的研究表明，SGLT2抑制剂除了能降低血糖治疗糖尿病之外，对心血管方面也有明显的获益作用。其中，3个CVOTs研究包括EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS研究和DECLARE-TIMI 58研究分别表明恩格列净、卡格列净和达格列净能显著降低T2DM和CVD高危患者主要心血管事件风险、心血管死亡风险、心力衰竭(HF)住院率等[4]。然而，关于SGLT2抑制剂心血管获益的确切机制目前仍不清楚。本文查阅和学习了近期相关文献，总结出SGLT2抑制剂对心血管获益作用的可能机制如下。

1、对心血管病理生理机制的影响

1.1改善肾脏应激、抑制交感神经系统

T2DM患者由于SGLT2的活动增强，近端小管上皮细胞线粒体耗氧会增加，使肾皮质氧分压降低导致缺氧，此时，肾脏会处于一种应激状态，使传入感觉神经兴奋性增加，继而激活交感神经系统[5]。交感神经系统的异常激活是HF等CVD的重要病理生理机制之一。对神经源性高血压Schlager(BPH/2J)小鼠进行化学去交感神经支配减少了肾脏中SGLT2的表达，并观察到小鼠代谢和血流动力学参数得到了改善。进一步实验发现，达格列净治疗能降低小鼠心脏和肾脏酪氨酸羟化酶染色面积(交感神经系统活性的参数)和去甲肾上腺素水平[6]。这表明SGLT2抑制剂可能通过抑制肾脏近端小管SGLT2的活动，减轻肾脏应激，从而抑制交感神经系统的异常激活。此外，心率可以间接反映心脏的自主神经功能，静息心率>70次/min与CVD发病率和总病死率显著相关[7]。研究表明，鲁格列净可以显著降低>70次/min的静息心率，而对<70次/min的静息心率无影响[8],提示SGLT2抑制剂可能只会抑制T2DM状态时因SGLT2活动增强而异常激活的交感神经系统，发挥心血管获益作用。

1.2抑制炎症反应

慢性炎症在CVD和糖尿病的发生发展中起着重要作用。最近一项随机对照研究证明，在血糖正常的兔模型中用达格列净治疗，可以降低动脉粥样硬化斑块中炎症标记物mRNA和蛋白质的表达，从而减少炎性因子，包括白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、核转录因子-κB等[9]。此外，在动脉粥样硬化发病过程中，巨噬细胞起着核心作用。SGLT2抑制剂能够显著降低巨噬细胞的浸润，并减少M1型巨噬细胞，增加M2型巨噬细胞，从而减少动脉粥样硬化和炎症[9]。

1.3利尿和改善电解质平衡

通过利尿控制液体潴留是治疗和改善HF症状的基石之一。传统的利尿剂如袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，虽然能通过促进水钠排泄而缓解HF的症状，但是并没有被证明能改善HF患者的预后。其中的一个机制是由于袢利尿剂抑制了致密斑上的Na-K-2Cl共转运体(NKCC2),利尿、利钠的同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS系统),破坏了“管-球平衡”[10]。SGLT2抑制剂通过增加尿糖浓度，产生渗透性利尿作用的同时并不会抑制致密斑上的NKCC2,因而不会激活RAAS系统[10]。此外，传统利尿剂会增加镁的排泄而导致低镁血症，而SGLT2抑制剂能减少尿镁排泄，增加血清镁的水平[11]。多项研究表明，镁缺乏与CVD风险相关，正常范围内增加血清镁能够降低HF风险[11]。

1.4升高红细胞压积

如前所述，T2DM患者肾皮质氧分压降低，导致缺氧而造成损伤。近端小管的损伤会诱导位于其附近、生成促红细胞生成素(EPO)的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞[12],减少EPO的生成。SGLT2抑制剂能减少肾脏的代谢应激，在一定程度上逆转肌成纤维细胞为成纤维细胞，从而增加EPO生成，升高红细胞压积[5]。一项对EMPA-REG OUTCOME数据进行亚分析的研究表明，红细胞压积的升高降低心血管死亡风险约50%[5]。

1.5改善心外膜脂肪组织及脂肪因子

生理情况下，心外膜脂肪组织可以为冠状动脉提供机械支持，保护其免受心脏收缩产生的机械压力，同时还充当心肌的能量仓库，为心脏收缩提供多达50%～70%的能量[13]。但是，当心外膜脂肪过载超出心肌细胞的氧化能力造成储存与释放失调时，就会导致心肌细胞内脂质积累，使中间脂毒性分子逐渐增多，导致“脂毒性心肌病”[13]。研究表明，达格列净可以减少心外膜脂肪组织累积，从而有助于降低HF风险[14]。另外，有研究表明，SGLT2抑制剂能够降低循环瘦素水平(一种脂肪因子，会促进动脉粥样硬化和炎症等),增加脂联素水平(另一种脂肪因子，有抗动脉粥样硬化等作用)[15]。

2、对心血管危险因素的影响

2.1降低血糖

高血糖可以影响血管内皮细胞功能、促进炎症和加速动脉粥样硬化的进展。长期慢性的高血糖会使糖化血红蛋白(HbA1c)升高，而HbA1c水平已被证实与心血管事件有关[16]。SGLT2抑制剂能通过增加尿糖排泄而降低血糖和HbA1c水平。此外，SGLT2抑制剂对HbA1c的降低效应不仅在短期内与其他降糖药物(如磺脲类)相当(0.7%～1%),而且在长期上表现出了更好的持久性[4]。

2.2改善血脂代谢异常

众所周知，血脂代谢异常在CVD中起着重要作用，SGLT2抑制剂能降低血清总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。尽管有研究表明，SGLT2抑制剂会使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，似乎与心血管获益的结果相违背。但是进一步研究表明，SGLT2抑制剂能够改变LDL-C亚型的比值，即增加IB LDL-C,减少SD LDL-C,而后者因为循环时间长、穿透动脉壁能力强和更易氧化而更容易诱发CVD[17]。

2.3降低尿酸

高尿酸血症会增加HF风险和病死率，降尿酸治疗可以改善心血管预后[11]。一项共纳入34 941例患者的随机对照临床研究结果显示，SGLT2抑制剂能显著降低血清尿酸，认为其机制是由于尿葡萄糖浓度增加，通过作用葡萄糖转运蛋白9,减少尿酸重吸收[18]。

2.4减少尿微量白蛋白

近年来有研究报道指出，尿微量白蛋白(MAU)对于射血分数降低性心衰(HFrEF)的预测、诊断和疗效评估与N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)有相同的作用[19]。另外，在射血分数保留性心衰(HFpEF)患者中，MAU也同样可以作为诊断的生物标记物，与NT-proBNP联合检测可以提高HFpEF诊断的准确性[19]。同时，MAU也与糖尿病患者心血管事件的风险增加相关[20]。最近一项全球临床试验的大型分析表明，恩格列净可以显著降低T2DM患者MAU水平[20]。

2.5减轻肥胖、改善胰岛素抵抗

肥胖会导致持续的低级别炎症反应，增加促炎因子的表达，促进心肌纤维化[21]。有研究发现，SGLT2抑制剂治疗6个月后，通常可以使患者体重下降2～3 kg[4]。胰岛素抵抗与CVD风险之间存在很大的相关性[22]。研究指出，SGLT2抑制剂能提高外周组织的胰岛素敏感性，增强β细胞的功能，改善胰岛素分泌[4]。

3、对血管结构和功能的影响

3.1改善内皮细胞障碍

内皮细胞障碍不仅预兆动脉粥样硬化性CVD的发生，而且促进CVD的进展[23]。高血糖状态会使线粒体内葡萄糖代谢增加而产生活性氧(ROS),增加氧化应激，破坏内皮细胞功能[24]。有许多证据表明内皮细胞中存在功能性的SGLT2,如血管组织中检测到SGLT2 mRNA的表达等。因此，SGLT2抑制剂似乎可以通过作用于内皮细胞的SGLT2,减少内皮细胞摄取葡萄糖，减少ROS产生，降低氧化应激，从而改善血管内皮细胞功能障碍[24]。

3.2改善动脉僵硬度

动脉僵硬度的增加会改变血流动力学，导致左心室肥大、心肌缺血和纤维化等，最终导致心肌舒张和(或)收缩功能障碍，使心血管风险升高[25]。有研究发现，经达格列净治疗8周后，糖尿病小鼠的动脉僵硬度得到了明显的改善[26]。

3.3降低血压

高血压与心血管事件风险密切相关，降压治疗可以降低CVD病死率等风险。一项Meta分析结果表明，SGLT2抑制剂相比安慰剂能够降低T2DM患者24 h平均收缩压/舒张压达3.62/1.70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[27]。

4、对心脏结构和功能的影响

4.1抑制心肌纤维化，改善心室重构

心室负向重构是HF发生和发展的基本机制，而正向重构是评价一个药物对HF疗效情况、疾病进展影响及患者生存率影响的重要标记[28]。在一项动物研究中，恩格列净能提高糖尿病小鼠心肌组织抗氧化酶活性、减轻氧化应激，同时显著减少转化生长因子β、Ⅰ型胶原纤维、Ⅲ型胶原纤维等，从而明显抑制心肌纤维化[29]。该项动物研究还表明，恩格列净能改善糖尿病小鼠左心室舒张期内径和舒张期室间隔厚度，明显恢复短射分数、射血分数、E/A比值等心室功能指标[29]。

4.2改善心肌能量代谢

正常的心肌细胞有很强的代谢灵活性，能够根据工作负荷的程度、能量底物的可用性和神经激素的活动选择不同能量底物，以维持其正常功能[30]。但是，最主要的能量底物还是游离脂肪酸和葡萄糖(约占心脏ATP产生的90%),其次是酮体(10%～15%),最后是其他的底物(1%～2%)[30]。在T2DM或HF时，脂肪酸氧化失调、葡萄糖摄取和氧化障碍导致心肌能量代谢受损进而出现功能障碍，在这种情况下，心肌酮体利用增加，并可能作为衰竭心脏的一种“超级燃料”,比葡萄糖和游离脂肪酸更有效地产生ATP[31]。SGLT2抑制剂能够增加肝脏合成酮体和减少尿酮排泄，轻度增加血中酮体的水平，使心肌细胞能够利用酮体产生更多ATP,从而改善心肌能量代谢情况，减少氧耗，提高心脏效率[31]。

4.3改善心肌细胞的离子平衡

钙是心肌细胞兴奋-收缩偶联机制的重要偶联因子，因此心肌细胞内的钙离子平衡对于心脏的有效收缩至关重要。在HF和糖尿病的情况下，心肌细胞钠氢交换体1(NHE-1)活性上调，导致细胞内钠的含量显著增加[32]。这时，钙便会通过钠-钙交换体分别从细胞外流入、线粒体中流出到心肌细胞的细胞质中，导致钙超载[31]。有研究表明，SGLT2抑制剂能抑制小鼠心肌细胞的NHE-1,以逆转这种钙超载[32]。

4.4抑制心肌缺血再灌注损伤

急性心肌梗死患者即使得到及时有效的血运重建治疗，也会发生一系列的病理生理变化如氧化应激、炎症等，最后出现不可逆的细胞凋亡或坏死，这称为再灌注损伤[33]。Andreadou等[34]对近年来各类型SGLT2抑制剂在心肌缺血再灌注损伤和心肌梗死面积方面的临床前研究进行了概述，表明SGLT2抑制剂可以减少心肌缺血再灌注损伤，减少梗死面积，改善心功能，可能的机制涉及抑制NHE、激活STAT3信号通路和AMP激活蛋白激酶(AMPK)等。

4.5增加心肌自噬能力

有研究表明HF时，心肌细胞的自噬能力明显下降，而自噬是由溶酶体介导的降解过程，能清除心肌细胞内累积的葡萄糖、脂质和功能障碍的线粒体，减少ROS,减轻氧化应激和降低炎症[35]。SGLT2抑制剂促进尿糖排泄而导致的热量损失，会触发与营养缺乏状态相似的系统转录重编程，激活AMPK,从而诱导心肌自噬增加[36]。

4.6改善冠状动脉微循环

最近有研究认为，冠状动脉微循环障碍是HFpEF发病的新机制，在HFpEF患者中普遍存在，也许可以成为治疗HFpEF的靶点[37]。研究发现，经过恩格列净治疗10周后，小鼠冠状动脉微循环得到了显著的改善，可能机制是恩格列净提高了小鼠中L-精氨酸/不对称二甲基精氨酸的比值，增加了NO的生物利用度[38]。

5、总结

大量的证据表明新型口服降糖药物SGLT2抑制剂具有显著的心血管获益作用，然而具体的机制仍未明确。目前认为，SGLT2抑制剂的心血管获益作用是多方面共同作用的结果。期待未来更多的研究揭示SGLT2抑制剂发挥心血管获益作用的确切机制，为CVD提供更多更好的治疗靶点。

参考文献：

[1]李雪博，李昌海，王孝锋，等．心外膜脂肪组织、肥胖与心房颤动的研究进展[J].临床心血管病杂志，2020,36(2):193-195.

[2]刘圣，周骏腾，张庆．动脉僵硬度无创评估及其在心力衰竭中的应用[J].心血管病学进展，2020,41(11):1160-1163.

文章来源：刘智杰,边宁,潘贇,陈冬冬.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的心血管获益机制探讨[J].临床心血管病杂志,2021,37(12):1075-1079.