辣椒作为食物和药物的应用历史悠久，辣椒素(Capsaicin, CAP)是辣椒属植物的提取物，是其的独特风味和辛辣来源，具有多种药理学活性，CAP结合并激活广泛分布于全身各系统的初级传入神经纤维和细胞膜上的特异性受体，即瞬时感受器电位香草酸受体(Transient receptor potential vanilloid, TRPV)1后，释放多种神经肽，对心血管系统发挥重要的保护作用，还有着消炎镇痛、保护消化系统和抗肿瘤等作用。近年来，关于CAP在心血管系统中的作用探索越来越深入，认识也更加全面，本文就CAP在心血管疾病中的防治和应用的研究进展予以综述。

1、CAP与CAP受体

1.1 CAP概述

CAP是天然生物碱，是辣椒具有刺激性的主要成分，化学名称为反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，分子式为C18H27NO3,CAP是香草素类化合物的成员，例如香草醛(衍生自香草)。CAP与其他香草醛具有相似的结构，即芳香环和带有极性酰胺基团的长疏水链。关于其活性成分的化学研究始于19世纪初，1816年，Bucholtz首次在辣椒化合物溶液中成功提取；1846年，Thresh将其命名为Capsaicin, 并将其以结晶形式分离出来；Darling和Späth在1930年建立了将CAP合成为具有疏水/亲脂性质的化学方法[1]。纯品CAP为无色、无味的结晶化合物，熔点65℃,沸点210～220℃,不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯以及氯仿，微溶于二硫化碳[2]。

1.2 CAP受体TRPV1概述

TRPV1通道蛋白是CAP的特异性受体。TRPV1通道是瞬时感受器电位(transient receptor potential, TRP)通道超家族成员之一，TRP通道的一个共同特征是每个TRP通道亚基由6个跨膜片段(S1-S6),S5和S6之间的成孔环以及位于细胞内的氨基和羧基末端组成[3]。TRPV又名瞬时感受器电位香草酸受体，分为TRPV1～TRPV6六个亚型，其中TRPV1、TRPV2、TRPV3和TRPV4为非选择性阳离子通道，TRPV5和TRPV6为选择性Ca2+通道。TRPV1通道在全身表达非常广泛，在神经系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、造血细胞中等都有所表达[4]。TRPV1通道作为一种非选择性阳离子通道，对Ca2+有较高的通透性，最初被认为是引起灼热感的CAP特异性受体。除了CAP外，TRPV1还对多种物理和化学刺激敏感，包括樟脑、动物毒素、树脂毒素、大麻素、乙醇、亚油酸代谢物、高温(高于43℃)、pH变化以及Mg2+和Ba2+的二价阳离子等[5,6]。

2、CAP在心血管疾病中的作用

2.1 CAP与高血压

高血压作为心血管疾病的主要危险因素之一，发病机制是指血管收缩和血管舒张之间的不平衡。细胞内Ca2+稳态对于血管功能和血压调节至关重要，Ca2+动态平衡的紊乱导致血管功能障碍和高血压[7]。CAP在高血压中的作用机制尚不完全明确。CAP激活TRPV1可以增加野生型小鼠血管内皮细胞的Ca2+内流，Ca2+浓度升高增强蛋白激酶A(Protein Kinase A,PKA)活化和内皮型一氧化氮合酶 (endothelial nitric oxide synthase, eNOS)的磷酸化，从而增加一氧化氮(Nitric Oxide, NO)的生成，使血管舒张，血压下降，而TRPV1缺陷型小鼠则没有这种作用[8]。CAP激活TRPV1受体还可以通过Ca2+内流促使神经元及其纤维释放储存的降钙素相关基因肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和P物质等神经肽，它们是有效的血管扩张剂和利钠/利尿因子，以舒张血管减少血容量，从而降低血压[9]。

在高血压的病理情况下，由于四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin, BH4)或三磷酸鸟苷环化水解酶(Guanosine Triphosphate Cyclohydrolase, GTPCH)-1缺乏引起eNOS的酶解偶联，使NO合成减少；NO产生的减少和活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)的增加导致总抗氧化能力(total anti-oxidant capacity, T-AOC)下降，以及细胞膜的脂质过氧化增加，从而提高丙二醛(Malony dialdehyde, MDA)的血浆水平；环磷鸟苷(cyclic Guanosine Monophosphate, cGMP)在磷酸二酯酶(Phosphodiesterase, PDE)-3的作用下降解为一磷酸鸟苷(Guanosine Monophosphate, GMP)从而抑制血管平滑肌的松弛作用。通过eNOS激活产生的NO还受到Ca2+和磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B,Akt)依赖性信号通路的调节，TRPV1激活通过内皮细胞中的该通路诱导NO产生，Wang等[10]研究发现CAP激活TRPV1可通过Ca2+/PI3K/Akt/eNOS/NO途径抑制了内皮的炎症反应，在盐敏感型高血压小鼠的内皮细胞中起到保护作用。Torres-Narváez等[11]分析了血压正常大鼠[(118±3)mmHg]和高血压大鼠[(165±4)mmHg]的心脏组织血清中NO、BH4、MDA、T-AOC、cGMP、PDE-3的水平以及eNOS,鸟苷三磷酸环化水解酶1(GTPCH-1),Akt和TRPV1的表达；结果显示，在高血压大鼠中，CAP增高了NO、BH4、cGMP和T-AOC的水平，并降低了PDE-3和MDA以及 eNOS水平，同时GTPCH-1和TRPV1的表达增加，而Akt的表达减少，TRPV1拮抗剂则可减轻这些影响。Segawa等[12]实验还发现饲喂CAP可能通过增强Akt和eNOS的磷酸化来减轻2K1C肾血管性高血压大鼠的收缩压与平均动脉压。这些都部分解释了CAP在高血压中保护作用的潜在机制。

2.2 CAP与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，是冠状动脉疾病的首要原因。动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂会导致动脉血栓形成并导致急性冠状动脉事件。在动脉粥样硬化的发展中，包括白介素1β和白介素18等多种信号传导途径，可导致炎症，斑块形成和最终动脉闭塞[13]。针对动脉粥样硬化的抗炎治疗的研究越来越多，而TRPV1在其中起到重要作用。在内皮细胞中，TRPV1表达并激活eNOS,使NO增加，松弛血管平滑肌舒张血管，同时还保护内皮细胞免受炎症细胞侵袭。用CAP处理从脱氧皮质酮(Deoxycorticosterone, DOCA)盐高血压小鼠中分离的人脐静脉内皮细胞和肾微血管内皮细胞后，结果表明通过TRPV1介导的Ca2+/PI3K/Akt/eNOS/NO信号通路可减弱内皮细胞的炎性反应，对内皮细胞起保护作用[10]。

动脉粥样硬化还伴随血管内表面脂质的积累，巨噬细胞的活化和ROS的产生。动脉粥样硬化过程中富含脂质的泡沫细胞的形成是关键的早期过程，在血管细胞内，脂质以胆固醇和甘油三酯小滴的形式在细胞质内积累，巨噬细胞在脂质沉积部位摄取氧化的脂蛋白积累大量脂质，最终形成泡沫细胞[14]。氧化低密度脂蛋白(Oxidized low-density lipoprotein, oxLDL)是最强的动脉粥样硬化因子，可在血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)中促进泡沫细胞的形成。ROS通过修饰低密度脂蛋白(LDL)产生oxLDL,导致动脉粥样硬化斑块的形成，并最终导致梗死。Li等[15]研究证明，自噬可以保护oxLDL诱导的VSMC泡沫样变，而自噬在oxLDL诱导VSMC泡沫样变过程中受到显著抑制，CAP处理后，激活TRPV1则逆转了oxLDL这种作用，并且活化自噬溶酶体途径从而减少VSMC泡沫样变，此外，激活TRPV1还可活化AMPK通路，上调自噬水平从而抑制 VSMCs泡沫样变的作用。Xiong等[16]观察添加CAP的高脂饮食小鼠发现，激活TRPV1可上调蛋白激酶A(Protein kinase A,PKA)/解偶联蛋白2(Uncoupling protein 2,UCP2)通路，UCP2是一种抗氧化剂防御因子，可防止线粒体ROS引起的动脉粥样硬化中的血管内皮功能障碍，从而改善冠状动脉功能障碍并延长动脉粥样硬化小鼠的寿命。

Ma等[17]在研究CAP处理的高脂饮食小鼠中发现，与载脂蛋白(Apo)E-/-TRPV1-/-小鼠相比，单纯ApoE-/-小鼠TRPV1通道长期激活使三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1) 的表达上调，使LDL受体相关蛋白(Low density lipoprotein receptor related protein, LRP)1 的表达下调，ABCA1的作用是促使细胞内胆固醇外流，LRP1则可使胞外胆固醇流入，细胞胆固醇外排的增加和胆固醇摄入的减少，最终显著降低单纯ApoE-/-小鼠主动脉窦和腹主动脉中的脂质存储和改善动脉粥样硬化。此外，CAP及其类似物激活TRPV1还可以使去乙酰化酶(SIRT1)表达上调且使核因子(NF)-κB信号通路受到抑制以阻碍oxLDL诱导VSMC吸收脂质泡沫样变[18,19]。这些发现可能成为指导临床设计出预防或者治疗动脉粥样硬化的潜在工具。

2.3 CAP与心肌缺血再灌注

缺血所引的组织损伤是致死性疾病的主要原因，冠状动脉再灌注对于减少局部缺血引起的心脏损害至关重要，然而，恢复血液供应后的再灌注可能引起更大的心肌损伤，包括心肌细胞死亡和心功能丧失，即心肌缺血/再灌注损伤[20]。降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)是感觉神经的主要组成神经肽，在心血管系统中发现，并在急性心肌梗塞期间支配神经的心肌和感觉传入神经元中上调，CGRP和SP在心脏保护作用中起着重要的作用[21]。Zhong等[22]在小鼠离体缺血再灌注心脏中研究发现，CAP预处理可以显著减小心脏梗死面积，增加冠脉血流和左室形成压，并降低左室舒张末期压力，原因是CAP通过激活TRPV1使CGRP和SP增加，发挥强大的扩血管作用，在缺血再灌注损伤中起到保护作用。然而，在TRPV1基因敲除削弱小鼠离体灌注心脏的心肌，这种保护作用和灌注心脏缺血后恢复都会受到削弱[23]。

远程缺血预处理(Remote ischemic preconditioning, RIPC)治疗策略是心血管领域的一项突破，以短暂重复在局部缺血和再灌注的形式向远端器官递送RIPC刺激物可以保护心脏免受持续的局部缺血-再灌注损伤。Randhawa等[24]利用远端后肢缺血和CAP预处理大鼠离体缺血再灌注心脏研究发现，梗死面积显著减小，左心室舒张末期压力下降，乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)释放减少，心率、冠脉血流以及左室形成压力也得到显著改善；然而，在应用TRPV1拮抗剂的情况下，远处后肢预处理产生的心脏保护作用被显著消除。此外，CAP通过刺激皮肤感觉神经，也可以产生心脏保护作用。Ren等[25]研究发现，在心肌梗塞的小鼠模型中，将CAP(0.1%乳膏)局部施用至位于脐部外侧腹部T9-T10椎骨阶段的前部皮肤区域，来自T9-10处皮肤感觉神经的神经信号传递至T9-10背根神经节(Dorsal root ganglia, DRG),沿着脊髓到达与心脏相关的DRG,最终导致缓激肽的释放，通过缓激肽B2受体(Bradykinin B2 receptor, B2R)直接作用于心肌细胞，并且激活蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC),显著减小了缺血心脏心肌梗死面积。

2.4 CAP与肥胖

肥胖是心血管疾病的重要独立危险因素之一，且常诱发或伴随其他心血管相关危险因素，进一步加强对心血管系统的危害。有研究表明，在无基础代谢疾病的情况下，肥胖者与人体质量指数(BMI)正常者相比，心肌梗死风险显著增高[26]。同时，肥胖也与高血压、冠心病、心衰等疾病相关。从长远角度来看，体重下降至少5%即可对人体产生积极影响如降低心血管疾病风险、糖尿病风险等。近年来关于CAP与减重的研究日渐增多，Meta分析结果显示：通过调节能量负平衡、增加脂肪氧化，CAP可能成为一种新型的肥胖治疗手段[27]。有研究表明[28],CAP可能通过影响胃肠道及肠道菌群来发挥对抗肥胖的作用。Baskaran等[29]于2016年首次研究发现CAP可通过激活TRPV1受体使白色脂肪棕色化，进而起到对抗肥胖的作用。CAP作用于TRPV1受体上调SIRT-1的表达，刺激SIRT-1依赖性的细胞能量感受器过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ 1去乙酰化，与转录因子PRDM-16结合形成PPARγ 1-PRDM-16,促进白色脂肪棕色化，增加人体的产热效能，减少无效脂肪堆积。同时，TRPV1受体的激活也可激活单磷酸腺苷(AMP)激酶、PPARα、解偶联蛋白(uncoupling protein, UCP)1和胰高血糖素样受体(glucagon-like peptide receptor, GLP)-1,增加脂肪氧化，增强胰岛素敏感性，降低体内脂肪，加强心血管系统功能[30]。

除此之外，也有研究发现，与安慰剂相比，饮食中增加CAP的含量可以升高体内GLP-1水平[31]。同时也有研究证实CAP可通过激活TRPV1钙离子通道刺激交感神经系统兴奋，促进肾上腺素的释放，抑制食欲。同时，CAP也与进食后人脑的奖赏机制有关，在一定程度上影响摄食种类的选择，但目前研究较少，机制尚不明确。这些研究表明CAP可通过降低食欲，减少进食，进而减轻体重，降低肥胖的发生率。因此，CAP可通过促进白色脂肪棕色化、促进脂肪氧化反应、影响肠道菌群、调节体内激素水平降低食欲等方面降低肥胖的发生风险，作为一种新型的对抗肥胖的手段，具有潜在心血管益处。

3、结 语

综上所述，CAP在高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤以及肥胖等心血管系统疾病的防治方面都有着巨大研究和临床应用潜力，但其对于每个疾病的作用机制以及相互联系并未完全明确。人类利用CAP和含的CAP食物已有数千年的历史，但直到最近，研究者们对CAP生理药理作用的理解才有显著进步。CAP以及TRPV1通道对于了解许多生理和病理过程至关重要。一些用于临床的药物制剂(例如用于治疗神经性疼痛的8%CAP贴剂)已经证实了CAP的重要性，但用于心血管疾病的大部分研究都处于动物实验阶段，未来完全应用到临床还需要更加深入、广泛的研究。

文章来源:鞠洪远,李克柔,董英伟.辣椒素对心血管疾病防治作用的研究进展[J].心血管康复医学杂志,2023,32(06):645-649.