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益气养阴化瘀法治气阴两虚兼血瘀证中高危心房颤动临床研究

2024-08-12 74 上传者：管理员

摘要：目的:观察益气养阴化瘀法治疗气阴两虚兼血瘀证中高危心房颤动的临床疗效及安全性，并探究其作用机制。方法:选取2019年7月—2020年1月6所医院心血管科收治的90例心房颤动病人，脱落6例，采用随机数字表按1∶2分为对照组(28例)和观察组(56例)。对照组给予西药基础治疗，观察组给予西药基础治疗联合益气养阴化瘀法的复脉安心方治疗，两组均治疗24周。比较两组治疗前、治疗第12周、治疗第24周的中医证候积分、血清脑卒中指标[促甲状腺激素(TSH)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)]、炎性因子[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)]和血栓形成因子[血管性血友病因子(vWF)、D-二聚体(D-D)、P-选择素(GMP-140)]以及相关安全性指标。结果:治疗第12周、第24周，观察组中医证候积分低于对照组(P<0.05),且观察组中医证候积分低于治疗前(P<0.05)。治疗第12周，观察组胸闷、盗汗评分低于对照组(P<0.05);治疗第24周，观察组胸闷、疲倦乏力、气短、盗汗评分低于治疗前(P<0.05)。治疗第24周，观察组TSH、IGF-1水平低于对照组(P<0.05),且观察组TSH、IGF-1水平低于对照组(P<0.05);治疗第24周，观察组血清hs-CRP、IL-6、vWF、D-D、GMP-140水平改善程度优于对照组(P<0.05)。两组治疗前后安全性指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:益气养阴化瘀法治疗气阴两虚兼血瘀证中高危心房颤动病人，可改善中医证候积分，改善心房颤动症状，其机制可能通过减少血栓形成和炎性因子水平而预防脑卒中事件的发生。

关键词：
复脉安心方
心房颤动
气阴两虚血瘀证
炎性因子
益气养阴化瘀法
脑卒中风险
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心房颤动是各国心血管疾病中最常见的持续性心律失常之一，欧美及发达国家的心房颤动患病率在几十年内大幅度增加，至2017年全球心房颤动患病数量预估已达3 760万例，并仍在持续增长中[1]。根据我国2020年调查结果显示，约有心房颤动病人1 200万人，由于部分病人对自身患病情况不了解而漏诊，实际患病人数远高于预估数字[2]。心房颤动由于其机制与血栓栓塞密切相关，因此，病人在未接受规范治疗的情况下极易发生脑卒中及血栓栓塞等不良心脑血管意外事件，有流行病学调查显示，心房颤动病人不良事件发生率每年可达3.42%[3]。而与非心房颤动比较，心房颤动所致脑卒中、血栓栓塞事件的致残率、致死率更高[4]。心房颤动病人的高住院率、高致残率、高复发率造成严重的社会及经济负担。目前抗血栓治疗、抗凝治疗是心房颤动最常规的治疗方法，然而西药长期治疗仍存在明显的副作用及不良反应，可否通过西药基础上的中医药治疗进一步改善和维持疗效并降低西药带来的不良作用是临床研究的重点。

心房颤动属于中医学 “心悸”范畴，古代医家对心悸病的病因主要归结于“虚”和“瘀”,现代医家认为其病机的关键是本虚，而本虚主要以心之气阴两虚为主。脑卒中是心房颤动最常见的不良预后事件之一。近年来，研究发现血液指标如促甲状腺激素(TSH)水平升高可导致脑卒中发生[5-7];胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平降低与脑卒中的高风险相关[8];炎性因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)水平升高均与脑卒中高风险相关[9-12]。血管性血友病因子(vWF)是一种血栓形成因子，其水平升高是脑卒中事件发生的关键因素[13];D-二聚体(D-D)高水平与脑卒中高风险相关[14];P-选择素(GMP-140)高水平则可加快脑卒中的发展进程[15]。徐燕教授在丁氏内科心系病诊疗传承的基础上，根据现代变化的疾病谱创制了一种以益气养阴化瘀方法(复脉安心方)来治疗心房颤动的验方，本研究采用益气养阴化瘀法治疗气阴两虚兼血瘀证中高危心房颤动病人，观察其临床疗效及安全性，并探究其有效分子作用机制。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2019年7月—2020年1月以上海中医药大学附属曙光医院为主中心，以上海中医药大学附属龙华医院、上海市中西医结合医院、上海市中医医院、上海宝山区中西医结合医院、上海嘉定区中医医院为分中心，6所医院心血管科收治的心房颤动病人90例，符合中医气阴两虚兼血瘀证型，脱落6例(因疫情住所搬离上海、自身依从性差拒绝长期服用中药而脱落),采用随机数字表法按照1∶2分为对照组(28例)和观察组(56例)。本研究经过上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会审查备案(伦理编号：2020-799-06-01)。所有病人均签署知情同意书。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

参考《心房颤动诊断和治疗中国指南》[16]中的心房颤动诊断及分类相关标准。心房颤动诊断主要依据心电图，其发作时具体表现为：P波消失，代之以形态、大小和时限均不规则的颤动波f波；R-R间期绝对不规则。心房颤动分为阵发性(通常7d内恢复窦性心律)、持续性(持续时间>7d)、持久性(持续时间超过1年)和永久性(心房颤动不能转为窦性心律，持续时间很长，通常为10～20年，甚至20年以上)4类。

1.2.2中医诊断标准

参照《中医诊断学》[17]中的气阴两虚兼血瘀证诊断标准：心悸、怔忡，动则加剧，胸闷气短，心痛时作，心烦失眠，多梦，盗汗，舌红、舌暗，脉细弱、涩或结代。

1.3纳入标准

年龄18～85岁，男女不限；符合心房颤动诊断标准；无明显血流动力学障碍；为心房颤动中高危病人，心房颤动血栓发生危险度(CHA2DS2-VASc)积分：男性≥2分、女性≥3分为中高危病人；符合中医心悸病诊断标准，证型为气阴两虚兼血瘀证。

1.4排除标准

有结构性心脏病者；有各类心脏传导系统阻滞者；心功能Ⅲ级以上者；严重肝肾功能不全者；有精神疾病者；妊娠期及哺乳期妇女；药物过敏者；研究中认为不宜进行临床试验者。

1.5治疗方法

对照组予以控制心律治疗(β受体阻滞剂和洋地黄类药物)、抗凝治疗[华法林或新型口服抗凝(NOAC)类药物(如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等)]或(和)抗血小板治疗(阿司匹林100mg,每日1次或氯吡格雷75mg,每日1次)。观察组在对照组基础上加用益气养阴化瘀法复脉安心方(主要成分为炙甘草、生晒参、生地黄、三七、水蛭、白河车等),免煎颗粒剂购自上海中医药大学附属曙光医院免煎药房，用法：每次半袋，每日2次，冲泡后饮用。两组均治疗24周。

1.6观察指标

1)一般资料：包括年龄、性别、身高、体重、病史、病程、心房颤动脑卒中评分等。2)主要效应指标：比较两组治疗第12周、治疗第24周中医证候积分(如心悸、胸闷、胸痛、疲倦乏力、气短、盗汗、失眠多梦、舌质、脉象)。3)次要效应指标：于治疗前、治疗第12周、治疗第24周采用化学发光法检测脑卒中指标(TSH、IGF-1),采用免疫比浊法检测D-D、hs-CRP,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测IL-6,采用酶联免疫检测法检测血栓形成指标(vWF、GMP-140)。4 )安全性指标：采用镜检及生化法于治疗前、治疗第12周、治疗第24周检测血尿常规、肝肾功能。

1.7临床疗效评定标准

参照2002年《中药新药临床研究指导原则》,以心悸为主症，胸闷、胸痛、气短、乏力、失眠多梦、盗汗等为次症，各症状分无、轻、中、重4级，分别计0、1、2、3分，舌象、脉象分正常、异常，分别计0、1分。显效：心悸等症状消失或偶有症状；有效：心悸等症状有所改善，虽仍有心悸但较治疗前减少；无效：心悸等症状无改善。积分减少率(%)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

1.8统计学处理

采用SPSS25.0统计软件进行分析。定性资料采用χ2检验；符合正态分布的定量资料以均数±标准差(�¯±s)表示，采用t检验或单因素方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。详见表1。

表1两组临床资料比较

2.2两组治疗前后中医证候积分比较

两组治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第12周、第24周，观察组中医证候积分低于治疗前(P<0.05),且观察组中医证候积分低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2两组中医证候积分比较(

2.3两组治疗前后单项中医症状评分比较

两组治疗前各项中医症状评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗第12周、第24周，观察组胸闷、疲倦乏力、气短、盗汗和失眠多梦评分低于治疗前(P<0.05)。治疗第12周，观察组胸闷、盗汗评分低于对照组(P<0.05);治疗第24周，观察组胸闷、疲倦乏力、气短、盗汗评分低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3两组治疗前后单项中医症状评分比较(

2.4两组治疗前后TSH、IGF-1水平比较

两组治疗前TSH、IGF-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第12周，观察组TSH水平低于治疗前(P<0.05),且观察组TSH水平低于对照组(P<0.05)。治疗第24周，观察组TSH、IGF-1水平低于治疗前(P<0.05),且观察组TSH、IGF-1水平低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4两组治疗前后TSH、IGF-1水平比较(

2.5两组治疗前后炎性因子、血栓形成指标变化值比较

治疗第12周，观察组血清IL-6、vWF、D-D改善程度优于对照组(P<0.05),治疗第24周，观察组血清hs-CRP、IL-6、vWF、D-D、GMP-140水平改善程度优于对照组(P<0.05)。详见表5。

2.6安全性指标

两组治疗前后安全性指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05),详见表6。研究过程中没有发生和药物有关的不良事件和致死事件。

表5两组治疗前后炎性因子、血栓形成标志物变化值比较(

表6两组安全性指标比较(

3、讨论

目前，常规西药治疗心房颤动的临床症状改善不明显，联合中药治疗可使病人临床症状改善更佳，对心房颤动不良预后事件亦有改善优势。中医学中无心房颤动这一病名，根据其症状及体征可归属于中医学“心悸”“怔忡”“短气”等范畴。《内经》中认为此病病因是“宗气泄也”“气乱”“脉不通”等；东汉张仲景创制了著名的炙甘草汤；金元朱丹溪更是提出了心悸病因为“虚”及“瘀”;至清朝王清任倡导瘀血之说，创制了5个逐瘀汤，对血瘀所致的心悸疗效佳，并沿用至今；张锡纯则认为化痰降火、宁心养血对心悸治疗具有重要作用。可见古代医家在治疗心悸时都注重从养血、益气、祛痰、化瘀着手。随着现代人生活节奏和习性的改变，近现代中医学者认为该病为本虚标实，所谓“本虚”即指心脏气血阴阳的虚损，“标实”即指痰火、瘀血、水饮、气滞等。徐燕教授长期工作于临床一线，根据临床实践结合海派中医丁氏内科心系病诊疗学验，总结并创制出以益气养阴、活血化瘀为主的经验方——复脉安心方，主要成分包括炙甘草、生晒参、生地黄、三七、水蛭、白河车等药物，可通过控制心室率、改善心房重构、预防血栓等改善心房颤动病人临床症状，减少不良心脑血管预后事件发生。本研究结果显示，两组治疗后中医证候积分均明显下降，且观察组治疗后中医证候积分低于对照组，尤其体现在改善中医症状胸闷、疲倦乏力、气短、盗汗方面。

在脑卒中指标方面，本研究结果显示，治疗第24周，观察组TSH、IGF-1水平低于治疗前(P<0.05),且观察组TSH、IGF-1水平低于对照组(P<0.05)。心房颤动病人TSH高于正常人，发病与TSH升高有关[18]。有研究发现TSH水平越高，病人预后越差[6]。TSH水平升高可降低心率，延长心房有效不应期，促进心肌梗死、脑卒中等心脑血管意外事件发生[7]。IGF-1在各种组织的生长发育、增殖、分化、代谢和细胞存活等过程中起到关键作用，并与代谢紊乱性疾病相关，如高血压、肥胖、脑卒中等[19-20]。有研究发现IGF-1水平明显下降提示脑卒中病人预后良好[21]。

在炎性因子方面，本研究结果显示，治疗第12周，观察组血清炎性因子IL-6水平改善程度优于对照组(P<0.05);治疗第24周，观察组血清hs-CRP、IL-6水平改善程度优于对照组(P<0.05)。hs-CRP水平升高提示预后不良[9]。Matsuo等[11]研究表明，hs-CRP升高是脑卒中不良事件的独立危险因素。炎性因子在动脉粥样硬化、缺血性疾病的病程发展过程有重要作用，Tian等[12]研究发现，急性脑卒中预后不良病人IL-6水平明显升高，提示炎症反应在脑卒中事件中的重要作用。

在血栓形成相关指标方面，治疗第12周，观察组血清vWF、D-D水平改善程度优于对照组(P<0.05);治疗第24周，观察组血清vWF、D-D、GMP-140水平改善程度优于对照组(P<0.05)。vWF作为反映内皮功能受损灵敏性较高的指标，可体现血管内皮损伤情况，心房颤动病人体内vWF水平与普通人群相比有明显异常[22]。Dhanesha等[13]通过造模血栓小鼠发现，vWF水平越高，血栓发生速度越快，在缺血性脑卒中事件中起到关键作用。D-D是凝血功能中可体现凝血纤溶系统活性，是临床工作中首选的无创性检测血栓事件发生的指标。一项前瞻性研究发现，D-D水平越高，临床发生血栓栓塞事件风险越大[23]。因此，通过检测D-D水平，评估病人有无血栓事件的危险因素，或联合其他相关检测指标，对心房颤动病人血栓栓塞事件有较好的预测价值。Yuan等[14]研究认为脑卒中事件发生的风险与病人体内的高D-D水平有关。GMP-140是血小板激活的重要分子标志物，能激活已受损的血管内皮的血小板，促进脑卒中事件发生[15]。多项研究均发现，运用中药加载治疗能降低血浆GMP-140水平，防范脑卒中的发生和发展[24-26]。

综上所述，益气养阴化瘀法治疗中高危心房颤动，气血同治，高度契合心悸病的病机，且可通过多方面抑制脑卒中指标、炎性因子及血栓形成指标，有效预防心房颤动高危病人血栓形成及脑卒中风险的发生，提高临床疗效。

参考文献:

[16]中华医学会心血管病学分会,中国生物医学工程学会心律分会.心房颤动诊断和治疗中国指南[J].中华心血管病杂志,2023,51(6):572-618.

[17]陈家旭,邹小娟.中医诊断学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2012:1-5.

基金资助:上海市卫生健康委员会上海市中医药管理局项目(No.SHGZS-202245);上海市科学技术委员会科研计划项目(No.19401971000);上海中医药大学附属曙光医院“四明青年基金”项目(No.SGKJ-202017);

文章来源:蔡欣玲,张书玉,赵廷尧,等.益气养阴化瘀法治疗气阴两虚兼血瘀证中高危心房颤动的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(15):2735-2739.