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中医视角下对骨骼干细胞的新认识

2020-08-24 394 上传者：管理员

摘要：骨骼干细胞只可发育成骨骼和软骨，不会发育成脂肪、肌肉或其他组织，它们是骨骼生长真正的动力源泉。2018年人骨骼干细胞被首次鉴定，在骨骼发育、生长和损伤再生修复中发挥重要作用，将成为骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病研究的新热点，并为中医“肾藏精”藏象理论以及补肾中药防治骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病的研究开辟了新视角。

关键词：
中医
肾藏精
补肾中药
骨关节炎
骨质疏松症
骨骼干细胞
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随着人口老龄化的加速，骨骼健康问题越来越受到关注，骨骼相关疾病如骨质疏松症、骨关节炎等成为当今社会的主要健康负担。骨质疏松症是骨形成与骨吸收动态失衡的代谢性骨病，骨关节炎是以软骨退化为特征的一种退行性病变，骨和软骨的干细胞和祖细胞在其发病和防治研究中具有重大意义。

1、骨骼干细胞的发现

骨骼由骨、软骨、脂肪、神经、血管、成纤维细胞、造血细胞等多种组织组成，每一种组织都由不同干细胞精确调控产生和维持，干细胞能自我更新。早期，科学家探索骨骼中的干细胞时发现，间充质干细胞(MSC)是由多种不同类型的干细胞组成的群体，具有自我更新和多向分化潜能，可分化为骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管、成纤维细胞、基质等。间充质干细胞不是纯化的骨骼干细胞(SSC)，多年来，科学家一直致力于纯化骨骼干细胞的研究，随着其表面标志蛋白被陆续发现，其功能被逐渐认知，甚至CD146+细胞可以在小鼠体内重建有造血功能的人类小骨[1]。2015年，斯坦福大学MichaelT.Longaker团队[2]鉴定了小鼠骨骼干细胞(mSSCs),[CD45-Ter119-Tie2-AlphaV+Thy-6C3-CD105-CD200+]细胞群代表出生后骨骼组织中的小鼠骨骼干细胞(mSSC)群，利用可溶性因子诱导mSSC形成，调控其生态位，明确其向骨、软骨或基质细胞分化，如骨形态发生蛋白-2(BMP-2)可诱导mSSC形成，与血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂联合应用可促进mSSCs软骨分化，诱导软骨形成。2018年，斯坦福医学院MichaelT.Longaker团队[3]终于首次鉴定了人类骨骼干细胞(hSSC)，纯化出[PDPN+CD146-CD73+CD164+]细胞群，能自我更新，只发育成骨骼和软骨，而不会发育成脂肪、肌肉或其他组织，其骨化过程可被BMP-2诱导，当VEGF被拮抗时，有利于软骨形成，hSSC是真正的骨骼干细胞，是骨骼生长的动力源泉。

2、骨骼干细胞的来源

MichaelT.Longaker团队首先从Stemexpress公司提供的人类胎儿骨骼生长板中分离出可形成新骨和软骨的细胞，胎儿样本的获取和处理符合机构审查委员会制定的指南(IRB-35711)。为证实骨骼组织中确实有骨骼干细胞，他们又从成人骨骼碎片中分离出了PDPN+CD146-CD73+CD164+细胞，在体外分化为成骨细胞和软骨，在体内移植到肾包膜下或皮下时形成骨源性小骨[3]。接下来，该研究团队[3]用成骨分化培养基诱导人单核细胞来源的诱导多能干细胞(iPSCs)的hSSC分化，体外培养hSSCs形成成骨细胞和软骨细胞，体内移植到被膜下形成含有骨髓腔的多谱系小骨。该团队还发现BMP-2处理的人脂肪基质(B-HAS)形成血管化的异位小骨中含有PDPN+CD146-CD73+CD164+的hSSCs和下游PDPN-CD146+的骨祖细胞(hOPs)，从而发现了一个潜在的骨骼干细胞来源:抽脂脂肪，这些医疗废物未来可以用来制造骨骼干细胞，替换受损的骨骼和关节组织，治疗骨质疏松症、骨关节炎等疾病。

3、骨骼干细胞的发展层级

骨骼干细胞首先分化成骨、软骨和基质的祖细胞(hBCSP)，然后分化形成骨祖细胞(hOPs)和软骨祖细胞(hCPs)，终末分化为骨、软骨和基质细胞[3]。

4、骼干细胞的功能

4.1促进骨形成

骨骼干细胞可自我更新，能终末分化为骨、软骨和基质细胞，在骨发育过程中为骨生长、骨建模(塑造骨形态)和骨重塑(终生骨转换)提供了骨形成细胞库[4]，启动骨骼生成，在骨骼发育、生长和维持中发挥重要作用。

4.2促进骨骼损伤的再生修复

干细胞通过不断补充因衰老、损伤或疾病而受损的细胞来发挥成人组织的再生潜能。与在未受伤的肢体骨骼组织中相比，骨骼干细胞在软组织骨痂骨折标本中显著扩增[3]。与同一块骨的未骨折区域相比，异种移植指骨的单皮质骨折所导致的局限性损伤会导致hSSCs明显的局限性扩张[3]。损伤诱导的临床标本和异种移植中的hSSC扩增表明其在骨骼损伤中促进骨的再生[3]，发挥修复伤骨的作用，促进骨折愈合。

4.3抑制炎性破骨细胞发生

研究表明[5]，在炎性微环境下，小鼠长骨源性SSCs具有诱导骨保护蛋白(OPG)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)表达的潜力，并在体内和体外抑制炎性破骨细胞形成和骨吸收。这些发现表明，使用SSCs可能减轻疾病中的骨丢失。SSCs的出现为治疗带来了新的选择。SSCs的抗破骨能力可能在治疗炎性关节疾病中发挥作用。除了外源性SSCs对骨骼修复的治疗作用外，内源性SSCs可能是骨病中减少破骨细胞吸收的新的细胞靶点。

5、骨骼干细胞与“肾藏精”

祖国医学认为“肾藏精生髓主骨”，颇多骨病责之于肾。《医经精义》:“肾藏精，精生髓，故骨者，肾之合也，髓者，精之所生也，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强。”《素问·痿论》:“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。《素问·逆调论篇》:“是人者，素肾气胜，以水为事，生于骨，肾气不生，则髓不能满，故寒盛至骨也。所以不能冻栗者，肝一阳也，心二阳也，肾孤脏也。一水不能胜二火，故不能冻栗。病曰骨痹，是人当挛节也。”骨痿、骨痹相当于骨质疏松症、骨关节炎诸病，内因多为肾虚精亏、髓减骨枯、失于濡养，中医多从补肾辨证论治疗效确切。

补肾中药治疗骨质疏松症等骨病的生物学基础是什么呢?肾所藏先天之精与干细胞都与机体的生长、发育和生殖密切相关，因此，沈自尹等[6]提出“干细胞具有先天之精的属性，肾所藏先天之精可相应于胚胎干细胞及其分化的各种组织器官的成体干细胞”的新观点。研究表明[7]，补肾中药提取物淫羊藿总黄酮可显著上调生长激素、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子结合蛋白、神经生长因子等基因的表达，激活干细胞的增殖分化和迁移归巢。补肾活血汤可上调CXCL13及CXCR4表达，激活CXCL13/CXCR5及SDF-1/CXCR4信号轴，促进骨髓间充质干细胞(BMSCs)体外迁移[8]。补肾活血方能有效促进BMSCs体外增殖[9]。淫羊藿苷可上调BMSCs成骨分化中相关基因的表达[10]。淫羊藿总黄酮可增加成骨转录因子BMP-2、Runx2、Osterix表达量，促进BMSCs成骨分化[11]。补骨脂酚和补骨脂黄酮可提高Wnt细胞通路中Wnt3a、LRP5、β-catenin水平，促进BMSCs成骨分化[12]。左归丸、右归丸可有效提高BMSCs增殖、抑制其凋亡[13]。补肾中药可增加Runt相关转录因子2(Runx2)表达、下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ2(PPARγ2)表达，抑制MSCs向脂肪细胞分化，促进其向成骨细胞分化[14]，从而促进骨形成，防治骨质疏松症。

肾所藏先天之精与现代医学干细胞的功能相似，补肾中药通过促进骨髓间充质干细胞增殖、成骨分化，促进骨形成，防治骨质疏松症。但骨髓间充质干细胞毕竟是多种类型干细胞组成的混合群体，而骨骼干细胞只可靠发育成骨骼和软骨，不会发育成脂肪、肌肉或其他组织，它们才是骨骼生长真正的动力源泉。随着骨骼干细胞的发现和对其功能的深入研究，未来，骨骼干细胞将在骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病的发病机制和防治研究中发挥重大作用，其来源丰富，甚至可以由吸脂术后被丢弃的脂肪诱导而得，研究者已经设想用骨骼干细胞替换受损的骨骼、关节组织，治疗骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病。

骨骼干细胞是干细胞的一种，既然肾所藏先天之精相应于干细胞，就相应于骨骼干细胞，未来，中医中药方面应深入补肾益精中药对内、外源性骨骼干细胞增殖、分化、迁移归巢等作用及机制的研究，一方面为补肾中药防治骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病开发新的作用靶点，另一方面也可探索补肾中药对骨骼干细胞治疗骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病的协同增效作用，既可为补肾中药防治骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病提供生物学微观实验依据，又可为中医肾所藏先天之精相应于干细胞奠定生物学基础。骨骼干细胞的发现及研究给中医“肾藏精”藏象理论以及补肾中药防治骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病的研究开辟了新视角，随着二者研究的深入，将为骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病的发病机制带来新的认识，为其治疗带来新的选择，为骨质疏松症、骨关节炎等相关骨病患者带来新的希望。

参考文献：

[6]沈自尹,黄建华.从淫羊藿激活内源性干细胞探讨“肾藏精”的科学涵义[J].中医杂志,2010,51(1):8-10.

[7]沈自尹,黄建华,吴斌,等.淫羊藿激活内源性干细胞及其机制研究[J].中国中西医结合杂志,2009,29(3):251-254.

[8]钱伟宏,沈玮,鲍青青,等.补肾活血汤对骨髓间充质干细胞迁移及趋化因子受体4,趋化因子13表达的影响[J].中国中医骨伤科杂志,2019,27(3):6-14.

[9]卫荣,温欣,王莉,等.中药补肾活血方提取物促进SD大鼠骨髓间充质干细胞增殖作用的最佳浓度[J].中国组织工程研究,2019,23(5):691-696.

[10]许静,张晶晶,郭非非,等.淫羊藿黄酮类主要成分促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞增殖分化作用及机制的影响[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(14):113-120.

[11]梁广胜,陈伟才,殷嫦嫦,等.淫羊藿总黄酮对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化过程BMP-2/Runx2/OSX通路的影响[J].中国中西医结合杂志,2016,36(5):614-618.

[13]孙月娇,宋囡,何文智,等.左､右归丸对大鼠骨髓间充质干细胞成骨诱导中转化生长因子β1及Smad2/3的影响[J].中国组织工程研究,2014,18(10):1496-1501.

[14]金明柱.糖皮质激素诱导肾虚骨质疏松症大鼠骨组织PPARγ2与TGF-β1/Smads的mRNA及蛋白表达[D].沈阳:辽宁中医药大学博士学位论文,2007:64.

王剑,张建军,王慧,郑洪新.骨骼干细胞——中医新视角[J].黑龙江医药,2020,33(04):786-788.

基金:辽宁省科学事业公益研究基金项目(编号:GY-2018-0033)