前言

胃食管反流病(GERD)[1]是各种原因导致胃内容物反向进入食管、口腔(包括喉部)或肺脏所致的症状和(或)并发症的一种疾病。近年来，发现一类患者使用标准剂量质子泵抑制剂(PPIs)方案后疗效不佳或双倍剂量PPI方案[2]8-12周后无明显疗效，定义为难治性胃食管反流病(rGERD)[3]。当前国内外认为本病的病理发生机制，可能与持续酸反流、治疗期间抑制胃酸分泌不足、非酸反流、食管黏膜细微结构被破坏以及其部位内脏高敏感性相关。主要通过以下几方面：①胃酸持续刺激患者胃食管结合部，加重自觉反流症状；②食管动力障碍相关[4]。非酸反流可能是症状反复发作的重要原因[5]；③食管高敏感性；④精神情绪影响[6]可能通过神经内分泌如脑-肠轴等系统影响胃肠道平滑肌的运动。神经系统的影响主要体现在内脏高敏感性，导致感觉异常。临床治疗中，需在规律生活基础上，采取对症抑酸治疗[7]或非酸反流控制治疗[8,9]、应用促动力药、精神类药物及进行心理干预等，必要时可通过手术治疗，但疗效不稳定。中医以辨证论治，将其归属于“吐酸”等脾胃病的范畴[10]。rGERD患者多为久病，脾主运化，饮食不节、过度劳累、生活紧张、思虑过度等因素可伤脾。病机可由于中气不足则气机不畅；脾胃升降失常，则中虚气逆；土虚木乘，肝气过盛，则肝气犯胃；气机升降失司，肝胃不和；木郁挟火灼胃，胃中津液受损，则肝胃郁热，故见反酸、胸骨后灼热感、消谷善饥、口干口苦、咽部不适，甚则吞咽受阻等症状。中医调肝和胃为治疗大法，以求调节人体脏腑，从而达到“阴平阳秘”。中医药在本病治疗中的报道显示各家疗效确切，对患者治疗因人而异，更能抓症状重点。另外，导师李聚林有二十余年脾胃病临床治疗经验，在rGERD肝胃郁热证的治疗中，运用调和肝脾、平衡升降、平调寒热的治法，自拟解郁和胃汤，调理中焦气机，恢复肝脾胃升降，清透中焦之热，以改善本病症状。本课题通过收集59例符合收纳标准的患者进行治疗，对该方的疗效进行临床观察，从而为该方推广提供依据。另外，本研究可从中医药治疗rGERD的疗效中寻找对本病当前研究机制的反馈情况，以进一步为本病发病机制的研究提供新思路。

研究资料及方法

1.研究资料

1.1病例来源及样本含量估算

参照文献报道[11]设定对照组的平均有效率约为65%，结合导师李聚林经验方解郁和胃汤治疗rGERD肝胃郁热型的临床经验及先前实行的预实验结果，拟定解郁和胃汤的临床总体有效率约为94%。样本量估算以中医证候疗效作为效应指标及优效性检验的要求而计算。以“定性试验”的计算公式计算样本量：N=(Z1-α+Z1-β)2×[πc×(1-πc)+πT×(1-πT)]/(πT-πc)2检验水准：α=0.05，β=0.1，检验效能power=0.90，容许差别量：δ=｜πT-πc｜=｜0.94-0.65｜=0.29代入公式得：N1=N2=(1.645+1.282)2×[0.65(1-0.65)+0.94(1-0.94)]/(0.94-0.65)2≈29例根据公式计算得两组病例约为各29例，脱落率设定为10%，则本试验的总样本量为64例。选取于2019年全年就诊于山西省中医院脾胃科、内科门诊符合标准的64例就诊患者，釆用统计软件生成1-64个数字的随机数字表，将受试患者随机地按1:1分配到两组，即治疗组和对照组各32例。

1.2诊断标准

1.3纳入标准

(1)符合rGERD西医诊断标准和中医证候肝胃郁热证诊断标准的患者；

(2)年龄在18至70岁之间；

(3)最近1年内肝功能、血肾功、血、尿、便常规检查无明显异常。

1.4排除标准

(1)未确诊rGERD、中医辨证不属于肝胃郁热者；内镜诊断BE患者；

(2)近期使用PPI类药物或糖皮质激素、阿司匹林、钙拮抗剂等对胃肠道产生影响的药物服用史；

(3)合并器质性上消化道胃肠病(如食管裂孔疝、胃溃疡、胃癌等)、原发性食管动力障碍者；

(4)合并其他系统严重原发性疾病者；

(5)有胃食管部位手术史者；

(6)妊娠期、哺乳期妇女，法律规定的残障患者(盲聋哑、智力、精神障碍等)；

(7)对本次试验涉及药物过敏、不耐受或禁忌症者；

(8)同时参加其他药物临床试验的患者；

(9)依从性不佳者。

1.5剔除标准

(1)试验过程中依从性差、自行中断治疗者；

(2)试验过程中出现严重不良反应或过敏反应等，不宜继续接受试验者。

1.6脱落标准

(1)试验过程中由于自身原因中断试验、影响试验者；(2)不明原因失联者。

1.7终止试验标准

(1)严重不良反应或过敏反应，根据医师判断该停止临床试验者；

(2)病情恶化，根据医师判断应停止临床试验者；

(3)受试者向医师提出退出临床试验的要求者。

以上均作无效病例处理，应及时向临床研究负责人报告，将其原因及退出时间等详细情况以记录保存，不纳入最终统计。

2.研究方法

研究结果

1.基线资料比较.

2.两组疗效比较

3.安全性评价

治疗前所有受试者行血、尿、便三大常规、肝功能、血肾功以及12导联心电图检查均未见明显异常。治疗1周后治疗组出现便常规异常者1例，对照组出现血常规异常者2例，治疗组1例。便常规异常者，结合患者症状病史，考虑与痔疮相关，症状缓解1周后再次复查未见明显异常。血常规异常者，2例考虑与上呼吸道感染相关，另1例考虑与过敏性鼻炎相关，症状缓解1周后复查均正常。根据统计学评价，提示解郁和胃汤在临床应用中安全可靠。

研究结论

本研究入组患者59例，其中治疗组和对照组分别纳入29例和30例。所有患者年龄均值为46.64±1.141岁，其中男性占47.46%，女性占52.54%。本次试验脱落5例，治疗组脱落3例，对照组脱落2例。经SPSS22.0软件以秩和检验或t检验，治疗前对两组患受试者基线资料比较，两组无明显统计学差异。

治疗后，对两组组内治疗前后进行比较，采用秩和检验或t检验发现两组有明显统计学差异。治疗后，两组组间对比，提示中医总体疗效治疗组总有效率为93.10%，对照组有效率为67.67%；提示西医总体疗效治疗组总有效率为82.76%，对照组总有效率为60.00%，因此解郁和胃汤对于中西医总体疗效优于艾司奥美拉唑肠溶胶囊及枸橼酸莫沙必利片。治疗后，两组组间患者中医证候总积分、中医单项症状病情程度分布除外胸骨后疼痛症状、西医症状总积分、HRM结果、24h食管pH监测结果(除外酸反流频率、酸反流比例)、SAS及SDS积分对比，治疗组优于对照组；酸反流频率、酸反流比例，对照组优于治疗组；胸骨后疼痛症状情况治疗后两组间无明显差异。

根据治疗前内镜检查结果将所有受试者在治疗后的资料重新分为NERD组与RE组，对两组分别分析治疗组与对照组受试者治疗前后进行西医症状总积分、中医证候总积分、中医单项症状病情程度分布评价。RE组内治疗后，治疗组与对照组的组间西医症状总积分、中医证候总积分、烧心、嗳气症状对比，提示治疗组疗效明显优于对照组；在反酸、胸骨后疼痛、烦躁易怒症状上，两组组间不存在统计学差异。NERD组内治疗后，治疗组与对照组的组间西医症状总积分、中医证候总积分、反酸、烧心、嗳气、烦躁易怒症状对比，提示治疗组疗效明显优于对照组；在胸骨后疼痛症状上，两组组间无明显统计学差异。治疗后，RE组内治疗组与对照组组间对比内镜结果，经检验两组间无明显统计学差异。

在试验过程中治疗组出现血、便常规异常者各1例，对照组出现血常规异常者2例。提示解郁和胃汤在临床应用中安全可靠。综上所述，解郁和胃汤在治疗难治性胃食管反流病肝胃郁热型疗效优于艾司奥美拉唑肠溶胶囊及枸橼酸莫沙必利片，疗效显著，并且该方在临床使用时安全性高。

讨论

1.现代医学认识

GERD在我国发病率较高，约占消化系统疾病的5.1%-10.0%[1]。本病主要除外典型症状烧心、反酸，还有胸骨后疼痛等症状；伴随症状可出现上腹疼痛、嗳气等消化不良症状；或可伴有咽部烧灼感及睡眠质量下降。并发症可出现因酸反流出现的慢性咳嗽、牙蚀症等口腔咽喉部疾病，或上消化道出血、食管狭窄等，另外在病程较长或较重病情时易合并焦虑抑郁状态等心理疾患[15]。GERD诊断较明确，根据症状或相关检查即可明确诊断。本病的治疗方案根据共识意见使用PPI等药物疗效明显。但GERD约30%的患者在经过PPI方案或双倍剂量PPI治疗后疗效差，症状持续存在[16]，所以出现难治性胃食管反流病概念。

难治性胃食管反流病的症状及病理机制是在胃食管反流病的基础上出现的。现在粗略可将病理机制分为以下几种：与弱酸反流、非酸反流[5]、食管动力不足或食管高敏感性等因素有关。其中的酸反流还是当前的主流观点[1]；由于食管动力不足导致胃内非酸气体或物质反流的机制也较多推崇。另外，近年来发现[18]由于胃内弱酸长期对食管的浸润导致食管黏膜上皮细胞扩张，或心理应激状态通过脑－肠轴[19]使食管黏膜组织的敏感性程度增加，产生反流症状长期无法缓解或时常反复发作。

rGERD的产生机制虽然有以上的推测，但是在临床治疗中发现疗效一般。治疗主要以对症治疗，在反酸烧心症状时使用双倍剂量PPI方案抑酸[12]。或在患者伴有其他全身症状或精神症状时使用对症药物，如促胃肠动力药[22]增加胃肠动力，以减少胃酸在胃中存留时间[23]；如胃粘膜保护剂[20]，以减少酸侵蚀，减轻症状促进粘膜修复[21]；如抗焦虑抑郁药[24]，以调节植物神经功能，缓解症状。对于症状较重、符合手术指征的患者可在外科指导下，选择手术治疗[25]；或于内镜下行Stretta射频消融术[26]等治疗。

当前对rGERD的认识，由于未能完全掌握其发病机制，因此治疗具体方案模糊。本病定义为治疗采用双倍PPI治疗8周无效的GERD，也就是说单独的PPI对本病疗效不佳，但当前临床用药首选依然是PPIs。那么PPIs是否有必要继续应用呢？根据本次试验24h食管pH阻抗监测结果提示[27]，许多患者并没有食管内pH＜5，提示非酸反流情况存在，如胆汁反流、气体反流等，并导致反流症状。因此，GERD患者使用PPI无法改善症状。并且多项研究证实，使用PPI对RE患者抑酸以促进粘膜修复疗效佳，但若停止使用，症状可能再次发作，或长时间使用某种PPI后个体出现无应答，因此对此类患者PPI能抑酸而不能制酸的情况需要其他药物支持，以加速症状缓解、粘膜愈合。另外，由于病程长，迁延难愈，患者多有情绪障碍，多项研究表明[28]，黛力新可缓解症状，提示rGERD患者的植物神经功能与精神情绪异常反向作用于病情。其中的发病机制主要与脑肠轴相关，胃食管部位粘膜的敏感性[29]异常增加，则即使无酸反流，躯体症状依然明显。

2.中医认识

根据rGERD的主要症状及病位、病因病机，属于中医“吐酸”、“吞酸”等范畴。“食管瘅”作为胃食管反流病的中医病名[15]。病位在食管和胃，与肺、肝、脾等脏腑密切相关[15]。当前认为导致本病的病因病机主要以下几方面多见：《素问·至真要大论》曰：“诸呕吐酸，皆属于热”，是以热郁中焦气机，肝气不舒，胃失和降，酸随上逆，则肝胃郁热。热扰胆腑，胆汁外溢，胃气上逆，则胆热犯胃。另《内科摘要》有云：“脾胃亏损，吞酸嗳腐”，肝气橫脾，脾失健运则气机不畅，脾胃升降失常，则肝胃不和。临证治疗以调畅气机，疏肝和胃为治疗大法[15]，认为本病在分型治疗的基础上，更应该通络降逆，制酸护胃。黄福斌[30]将本病分为中虚气逆、津伤胃燥、痰气交阻、痰瘀互结4证，时昭红教授[31]认为本病分为寒热错杂、气郁痰阻、阴虚夹瘀3证，笔者认为本病还包括肝胃郁热、肝气犯胃、肝胃不和3证，可分别使用香砂六君子汤加减、沙参麦冬汤加减、半夏厚朴汤加减、血府逐瘀汤加减、自拟半夏调中方加减(姜半夏、黄连等)、左金丸加减、香砂益胃汤加减(香附、砂仁等)、小柴胡汤、柴胡疏肝散等方剂治疗。

据报道显示[32]，rGERD中肝胃郁热证是最常见的证型约占46.6%，显著高于其他证型（P<0.05），且该型患者多有伴随精神情绪异常情况。五行中肝属木，脾胃主土，肝郁克土，可出现胃气上逆，情志不遂等症状。中医认为肝为刚脏，性喜条达恶抑郁，主疏泄，是全身气机之枢纽，脾胃之升降健运皆靠肝之疏泄，若肝失疏泄，则中焦气机失常。胃属六腑，以通降为生理特性，中焦气机失常，可导致胃气上逆，胃失和降。故“肝木自甚，故为酸也”。久郁易生变，肝为阳脏，多从热化火；木郁挟火灼胃，胃中津液受损，火热愈重，故见反酸、胸骨后灼热感、口干口苦等症状。随即可出现反酸烧心，呃逆嗳气，痛窜两胁，或每因情绪波动加重，面红目赤，口干口苦，舌红苔黄而干，脉弦滑数。治以调肝和胃，清热抑酸。方选四逆散合半夏泻心汤加减。用药柴胡，枳壳，白芍，连翘，蒲公英，半夏，甘草，香附，莪术，莱菔子，乌药，陈皮，干姜，黄连，元胡，川楝子等为主。

另外，在治疗上，中医方剂以外还可使用针灸[33]、推拿按摩、音乐疗法等方法配合治疗。中西医结合治疗本病，可在方剂基础上加用PPI，在治愈率、总有效率上均优于单纯西药治疗[34]。

3.导师思想

难治性胃食管反流病没有明确的中医病名，仅仅根据其症状，将其大致归于几类脾胃病中，如反酸症状较重即为“反酸”，胃脘部烧灼样疼痛、烧心症状较重即为“胃痛”。本病主要症状为反复的反酸、烧心、胸骨后疼痛等。《四明心法》：“凡为吞酸尽属肝木，曲直作酸也”有相关描述。导师李聚林多年从事脾胃消化病的临床治疗工作中，重视气机升降的调节。对治疗难治性胃食管反流病，更注重肝脾胃脏腑间气机平衡的调节。首先，肝与食道、脾胃在经络循行上有不少交集，《灵枢》中也说明“足厥阴肝经挟胃属肝络胆”，支脉过颊车；足少阳胆经过颊车出气街；足阳明胃经过颊车入气街。可见几脏在经络之间的相连关系，肝与脾胃之间互相影响密切。再有，气机升降调节主要通过肝与脾胃的协调。肝主疏泄，调畅气机，以促进全身气血津液散布，促进脾胃的运化。因此肝之疏泄失常，脾胃气机逆乱，全身气机亦乱。脾胃居于中央，为全身气机升降的枢纽。脾主升清，胃主降浊，升降相因以维持其他脏腑的气机平衡，达到气机“以平为期”。因此，肝与脾胃的气机功能是相辅相成、相互影响的。另外，五行中肝属木，脾胃属土，木郁乘土，脾土相对势弱，即《金匮要略》所言：“见肝之病，知肝传脾当先实脾”以避免气机进一步影响全身。肝主调达，主升发，其气主上行，可见肝作为气机调节重要部分，作用较为积极。肝之疏泄失常，即有气机失常，则出现气滞、气逆等病理表现。而其中气滞又可影响中焦脏腑气机进一步功能减退。因此，调气机，以肝与脾胃脏腑为要。历代医家对治疗中焦疾病，尤其脾胃病，必以调节升降气机为关键。如李杲《脾胃论》中，以升降立法，尤以升脾胃之气为重。导师以和肝脾气机为著。本病病程日久，久病多郁，气郁伤肝，则以疏肝气以协助脾胃升降恢复。因此，多使用如麦芽、香附等药物疏肝气而制脾。并且，胃主收纳降浊，降则和，若失和降当有胃疾。因此治疗时应选用和胃降逆之品，如半夏，以降胃气。另外，久病多瘀，瘀于经络之中。叶天士认为“久病入络”，《临证指南医案》中也认为“初病在经，久病入络，经主气，络主血。”久病中各种邪可入络，久存于络，不通则痛。因此，治疗当以化瘀通络，气血双行，药物多选用如莪术等活血化瘀兼行气消食。故气行则百病诸邪皆散。导师根据经典古训、前人经验，结合多年临床经验，导师认为本病肝胃郁热型以气机郁滞，脾失健运，气郁以化火为病机之关键。治疗当以调气和胃为则，从疏解肝郁，调畅气机为主，和解中焦郁热。取四逆散和解肝脾气机，半夏泻心汤调和中焦寒热的思想，共同和畅气机，组成解郁和胃汤。

4.方剂思想

4.1方药组成

柴胡12g、白芍10g、枳壳10g、甘草6g、半夏9g、陈皮10g、香附15g、乌药15g、莪术15g、莱菔子30g、元胡30g、川楝子10g、干姜6g、黄连6g、连翘30g、蒲公英30g。

4.2方义分析

4.3现代药理研究

5.创新点

6.小结

结合李聚林导师治疗肝胃郁热型的rGERD的临床经验与前人的经验总结拟出解郁和胃汤，在治疗本次试验中取得较满意的诊治疗效。本试验研究以中医证候总积分、西医症状总积分、中医单项症状积分、内镜结果、24h食管pH阻抗监测、HRM食管测压、SAS、SDS等积分作为最终量化指标，为临床疗效提供科学依据。结果提示治疗组在改善症状方面总体优于对照组，即解郁和胃汤在治疗肝胃郁热型的rGERD中疗效高于艾司奥美拉唑肠溶胶囊及枸橼酸莫沙必利片。另外，解郁和胃汤在安全性指标未见明显异常，提示安全可靠。

7.不足与展望

7.1不足

首先，本次试验没有动物实验研究解郁和胃汤的相关作用机制机理，对方剂的药理作用说服力不强。其次，本次临床观察患者例数较少，实验结果难免会有偏差，且无法进行双盲试验，试验科学性降低。另外，患者病程长，症状多有反复发作，由于观察时间及经费问题，不能长期随访以了解解郁和胃汤对本病的稳定性，影响复发率的观察。

7.2展望

首先，应在未来选择大样本研究，进一步增强试验的准确性，尽量采取双盲的方法以更标准的随机对照方案观察解郁和胃汤的疗效。其次，在未来试验中增加随访项目时间，以掌握病情发展情况。另外，有条件应予相关动物实验研究解郁和胃汤的方剂药理及rGERD肝胃郁热型的作用机制。

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综述：《难治性胃食管反流病中西医诊疗进展》

摘要：难治性胃食管反流病(rGERD)一直以来由于病因及其发病机制不够明确，现代医学对其治疗有局限。西医通过改善PPI方案，促进动力药物的探索使用，抗反流手术的选择，黛力新等药物的辅助参与，以及积极应对并发症的对策等，为本病的治疗进行新阶段的探索。中医对本病的认识由各家从病因病机上作出阐述，并对肝胃郁热、肝胃不和、肝火犯胃、脾胃湿热等证型辨证论治，提出疗效显著的治法如草药方剂、针灸、推拿、穴位贴敷等多种中医治疗手段。中西医结合治疗方案也有一定成果。本文主要从中西医rGERD病因、发病机制、治疗几个方面进行分析，以明确本病当前的中西医诊疗进展。关键词：难治性胃食管反流病；中西医；中医胃食管反流病（GERD）是我国发病率（约5.1%-10.0%[1]）逐年增高的消化系统疾病。其中，约30%的患者在经过质子泵抑制剂（PPI）方案治疗后症状未有缓解，或予双倍剂量PPI治疗后症状持续存在[3]，所以出现难治性胃食管反流病概念，又称PPI治疗失败性（或抵抗性）胃食管反流病(PPIsfailureorre-sistantGERD)[2]。目前我国对本病定义[4]为：使用双倍剂量的PPIs规律治疗8-12周后，烧心和(或)反流等典型症状无明显改善、疗效差者。中医没有rGERD的概念，以发病的主症，将其归于[5]“吞酸”、“嘈杂”、“恶心”、“食管瘅”、“痞满”等中医疾病范畴。

1、现代医学研究成果

1.1诊断标准

1.1.1临床表现

《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》[5]指出，本病在临床以烧心、反酸的典型症状最为多见，胸痛亦然；其他对日常生活影响明显的不典型症状以消化不良相关症状最为常见，可伴有上腹痛、嗳气、呃逆等，或可伴有咽部烧灼感、吞咽不畅或困难、平卧或睡眠质量下降；全身症状表现多见因酸反流出现的慢性咳嗽、支气管哮喘、慢性喉炎、牙蚀症等，其他并发症主要可见上消化道出血、食管狭窄等。另外，本病临床在胃、食管灼痛、嗳气、咽喉梗阻感及呛咳等症状的基础上，较易合并焦虑抑郁状态[6]等心理疾患[7]。

1.1.2实验室及其他检查

rGERD的诊断是基于GERD的诊断或治疗后才得出的。以下几种检查可辅助诊断：①使用PPI试验性治疗可以初步确诊GERD[8]，并根据PPI方案的用药时间、用药剂量及其治疗后症状有无改善进行判断；②食管反流监测以明确食管酸、非酸、气体反流的类别，主要可以通过食管pH监测、食管阻抗-pH监测、无线胶囊监测三种方法；③上消化道内镜检查，可通过观察内镜下黏膜表现，帮助诊断有无NERD、RE、BE及其他胃食管疾病，并可以排除相关病因；④高分辨率食管测压(HRM)可了解上下食管的动力状态，还可用于抗反流手术的术前评估[5]；⑤胃食管反流量表（GerdQ）评分、反流症状积分（RDQ）、SAS量表、SDS量表评分有助于rGERD的诊断[9]，但不属于特异性诊断。

1.2常见病因

病因以服药依从性差、弱酸或非酸反流、食管动力不足、食管廓清能力降低、食管高敏感性、胃食管交界处酸袋的存在、胃排空能力下降等多见；研究得出[9]，焦虑抑郁状态等精神疾病和BMI＜23以及伴有肠易激综合征（IBS）是rGERD的主要危险因素。

1.3发病机制

目前的研究表明[10]，rGERD的发生可能与弱酸反流、非酸反流、食管动力不足食管高敏感性等因素有关。1.3.1弱酸反流(pH4.0-7.0)当前主流思想[12]认为rGERD的病因主要为弱酸反流。各种原因导致的胃酸过多，向上侵袭刺激胃食管，形成弱酸反流，临床症状可出现上腹部、胸骨后灼痛，反酸烧心；当伴有其他病理，如胃食管动力异常时，可加重反流症状感知。另一方面，导致出现症状的原因，是由于GERD患者在使用PPI方案治疗时，对医嘱依从性差，导致胃内抑酸不彻底，患者的症状不能有效缓解，症状反复不愈，甚则出现胃黏膜破损异常。此外，也有研究认为弱酸反流症状的有无存在着不同程度的重复，需进一步根据症状及内镜检查来辨别弱酸反流的具体类别。1.3.2非酸反流rGERD患者大多有非酸反流[15]，其中气体反流是rGERD患者的主要反流成分，大多表现为嗳气、反酸。这可能与食管动力障碍相关，当出现食管下括约肌压力降低或松弛、胃内压力较高、腹部肥胖形成的高腹压、长期使用药物降低食管下括约肌功能等情况时，非酸反流可明显发生。有证据表明[14]，rGERD气体和气液混合性反流可能是本病症状反复发作的重要原因。

1.3.3食管高敏感性和食管动力不足

rGERD引起食管高敏感的原因主要有化学因素、精神因素及动力因素等。研究表明[13]，rGERD一般是由于胃内弱酸长期对食管的浸润导致食管黏膜上皮细胞扩张，食管敏感性增加。另外，心理应激状态通过脑－肠轴可以明显使食管黏膜组织的敏感性程度增加。胃食管动力不足时，可使胃内容物反流至食管，甚则上至咽喉部、口鼻腔，进而引起一系列的病理生理变化。研究表明[16]，本病患者胃十二指肠形态异常率明显增高；体位变化治疗对胃十二指肠形态异常的患者有效。

1.3.4精神情绪影响

近年来，有学者[18]认为人的精神心理因素，可能通过神经系统、内分泌系统等影响胃肠道平滑肌的功能与运动状态；精神状态的异常与食管高敏感性的关联性，主要通过DIS的释放，导致胃食管的清除和蠕动排空的生理功能出现障碍。

1.4治疗方案

1.4.1药物治疗

在rGERD的药物选择上，以控制胃酸过量分泌的PPIs、促动力药物及其他辅助治疗药物为主。在治疗方案上[17]，PPI联合促动力药物或PPI联合精神辅助类药物等组合的使用，以及在选择性降阶疗法和对症治疗等方案的选择，都可以缓解烧心反酸等典型症状，并提高生活质量。1.4.1.1胃酸控制

1.4.1.2非酸反流控制

1.4.2手术治疗

非药物治疗（如外科手术[32]）一般在PPI治疗失败、专业评估后选择。抗反流手术（如胃底折叠术）应用时间长、有一定疗效，但患者受创较大，不良反应多，且随着其他手术的开发应用本术使用较少；另外，非酸反流者不推荐手术[8]。括约肌磁性增强装置、LES电刺激装置的开发使用[33]，临床疗效明显，推荐使用。内镜治疗方案选择较多[33]：Stretta射频消融术在临床应用有较好的疗效，并发症较少；内镜下腔内胃底折叠和缝合术并发症高，临床不推荐；内镜下注射治疗操作简易，但疗效与安全性评价目前资料较少。

1.4.3精神心理调节辅助治疗

精神心理的异常（尤以焦虑抑郁状态）对疾病严重程度的反映和患者对疾病的痛苦息息相关。氟哌噻吨美利曲辛（黛力新）辅助PPI治疗[34-38]可迅速缓解rGERD的反酸、烧心以及中下段胸骨后疼痛等临床症状，疗效优于单用PPI[21]，并且可以改善患者焦虑抑郁状态等精神症状，进一步提高本病的疗效，且安全性高[35]，临床使用反馈较好。

1.4.4伴随症状的治疗

共识指出[8]若伴随RE时，应定期随访；BE应定期内镜复查；若合并食管狭窄时，应在扩张治疗后继续使用PPI维持治疗。对于食管外症状，需明确病因后对症治疗。

1.4.5日常治疗

对于存在rGERD高危因素如高龄、焦虑抑郁的患者，应该加强健康教育的力度，日常除药物治疗外，应长期采用常规物理治疗，如避免食用高酸性食物、采用物理重力的方法提升清酸速度等，选择其合适的对症方案治疗可有效改善典型临床症状[25]，提升患者生活质量。

2、中医研究进展

2.1病因病机

根据共识[5]，rGERD属于中医“吞酸”、“嘈杂”、“食管瘅”等范畴。“食管瘅”作为胃食管反流病的中医病名。本病主要与肝、胃、肺相关，病因病机种类较多，主要以下几方面多见：①《素问·至真要大论》曰：“诸呕吐酸，皆属于热。”是以热郁中焦气机，肝气不舒，胃失和降，则肝胃不和。脾失运化则痰浊内生，气滞痰阻于胃。②《灵枢》云：“邪在胆，逆在胃，胆液泄则苦，胃气逆则呕苦”。热扰胆腑，胆汁外溢，胃气上逆，则胆热犯胃。③《内科摘要》有云：“脾胃亏损，吞酸嗳腐”。中气不足则气机不畅，脾胃升降失常，则中虚气逆。其他医家[39]认为本病病程迁延，“由气及血、深入血分”而血瘀胃络。大多医家认为本病以脾胃失和，肺胃不降[40，41]为机。本病多为久病[5]，初期多以实证中焦气机失调为主；而久病之后，则虚实夹杂为主，中气虚弱夹有郁热、血瘀等。

2.2治疗方案

2.2.1治疗原则

临证治疗[5]以疏肝行气和胃为治疗原则，并予疏肝清热、疏肝和胃、理气豁痰、健脾化湿等治法；若兼见虚证，应补中行气为纲。其他医家认为，本病病机在痰[39]，治以和胃降逆、清热化痰；理气为则[41]，和胃降逆；通腑行滞[45]；且在辨证论治时应该加以通络制酸[53]。

2.2.2辨证论治

2.2.3针灸治疗

针灸作为中医的特色疗法，被广泛应用于临床各病症。本病针灸通常在足阳明胃经、足太阴脾经、背腧穴上选穴。针刺可以缓解反流症状，同时能缓解患者抑郁等心理[57]，调节胃肠激素[54]（胃泌素和胃动素），调整胃肠动力和食管下括约肌的活动[59]。艾灸足三里[55]可促进胃黏膜修复。短期疗效佳，长期疗效待观察研究。李赛赛等[56]以迎随补泻法针刺双侧下合穴能改善反流症状、抑郁焦虑等症状，调节食管下括约肌功能。施一春等[58]以针灸+泮托拉唑，明显提高患者的生活质量。黎佩珍[56]以黛力新联合针灸以提高患者的治愈率，且能有效改善中医证候评分。

2.2.4其他治法

其他治法种类繁多。对寒热错杂型的rGERD以穴位埋线[62]中脘、足三里、胃俞、脾俞4对穴可明显改善症状。背俞穴药酒按摩[5]：在内服兼配合背俞穴药酒按摩治疗，搓药酒(半夏、厚朴)以一指禅推法或指揉法反复操作于背部双侧足太阳膀胱经。耳穴压丸[5]：对于焦虑抑郁状态或伴有睡眠质量不佳的患者效果尤佳。选王不留行贴附对应耳穴区。穴位外敷[5]：可根据患者病症分型选择使用，如患者兼有脾胃虚寒证，加用外敷（附子、细辛等）或以涂敷于神阙或中脘。数字化音乐胃电起搏[63]：患者耳听五行音乐，使有胃起搏节律的音乐电流信号作用于患者的胃起搏点，并刺激足三里穴，产生胃起搏、音乐治疗、针灸等多重效应，可改善患者症状和焦虑抑郁状态，安全性高。

2.2.5中西医结合治疗

研究表明[64]，中西结合治疗rGERD在治愈率、总有效率上均优于单纯西药治疗；可改善患者胃食管动力，提高抗反流能力；可明显改善患者临床症状、食管黏膜炎症和生活质量[65]；减轻食管黏膜损伤，改善患者精神心理等[66]。有研究证明[67、69]低剂量雷贝拉唑联合和胃降逆汤（半夏、柴胡、黄连、陈皮、竹茹、吴茱萸、代赭石、旋复花、白术、海螵蛸、川芎等）和胃降逆、疏肝健脾，治疗rGERD效果明确。廖信茜[68]奥美拉唑联合旋覆代赭汤加减（旋覆花、代赭石、九香虫等）疏肝消痰、降逆止嗳。

2.2.6健康宣教

调节饮食[60]，纠正不良饮食习惯，如饮食过快过饱、喜食烫食、临睡前饮食等，反流症状较重者可于眠间垫高床头。心理干预、改变生活方式与服药依从性教育在治疗rGERD中有较好的疗效[61]。

3、讨论与展望

本病对于西医来说，PPIs、促胃动力药、联合用药等方案都给本病提供选择，但其中对部分患者的无效治疗、不良反应等会加重患者的心理负担因素，且当前对弱酸反流中如何控制气体或液混合反流等没有作出相关研究指导，且有症状的和无症状的弱酸反流具体分型分类还有待研究。中医从整体出发，从气论治，调和中焦为大法，联合多种治疗手段，使本病的治疗有效率升高，极大缓解患者症状，改善幸福指数；并从另外的角度为西医明确本病发病机制提供新思路。但当前中医没有确切的分型治法、有效方剂，仅以各家之言作小样本研究。治疗后的疗效评价具体标准不明确，无法制定更高级的治疗指南。中医其他特色疗法如刮痧、拔罐、药酒等尚未开展研究。未病先防的观念宣教、既病防变的积极治疗，都可应用于本病中。笔者认为，在中医治疗的过程中，使用中药方剂治疗本病可见确切疗效。中医药在短期抑酸治疗中疗效差，但治疗本病的中药如柴胡、白术、枳壳等药药理中多有促胃肠动力、改善胃肠黏膜敏感性、改善焦虑抑郁状态等功效。由此可提出疑问：酸反流机制是否为本病的主要发病机制？在试验性治疗8周确诊本病后，PPI首选治疗是否有意义，是否在治疗上有确切优势？抑酸属于本病根本治疗还是对症辅助治疗？西医治疗时，若使用促胃肠动力药物联合抗焦虑抑郁药物治疗效果如何，症状是否会有明显改善？中医药治疗本病对哪些发病机制可以有反馈？中医药对本病的疗效，表明可以对rGERD的发病机制有反馈，因此，我们可以从中医药寻找本病发病机制的关键点，继而研发对本病治疗的最有效药物，以提高患者生活质量。

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