糖尿病胃轻瘫(DGP)是糖尿病常见的慢性并发症之一，主要以胃肠动力不足、胃肠排空延迟为主要特点，常以食欲下降、胃胀胃痛、恶心早饱为主要临床症状[1,2]。研究证实，DGP的发病存在着明显的肠道微生态系统紊乱[3,4],而病程中参与的炎症反应又可导致机体的免疫功能异常[5],这些都可导致DGP的发生。肠道内固有菌群可调控肠道免疫系统使其适度活跃，肠道菌群的紊乱致使肠黏膜免疫功能下降出现各种肠道感染，从而刺激促炎细胞因子的产生[6]。近年来，针灸治疗DGP的研究较多，均表明电针可有效提高DGP大鼠胃肠动力，但从肠道菌群和肠道免疫因子角度探讨针灸对DGP影响的研究甚少。故本文建立DGP大鼠模型，通过观察电针“足三里”“梁门”“三阴交”等穴位后，DGP大鼠肠道菌群数量和肠道炎症因子等指标的变化，探讨电针在改善DGP胃肠动力方面的疗效及作用机制。

1、材料与方法

1.1 实验动物

50只SPF级SD大鼠，雌雄各半，体质量180～200 g, 由湖南莱克景达实验动物有限公司提供[许可证号：SCXK(湘)2019-0004],温度25 ℃,相对湿度40%～70%,12 h/12 h明暗交替。适应性喂养1 w后用血糖仪及尿糖试纸测量所有大鼠血糖、尿糖，测得大鼠血糖值均正常、尿糖均呈阴性，可全部纳入实验。

1.2 试剂

链脲佐菌素(STZ,S0130-1g, 美国Sigma公司),甲氧氯普胺(胃复安，开封制药集团有限公司),苯酚红(P8460-5 g, 索来宝),苏木素、伊红染色液(北京普利莱基因技术有限公司),白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α、血清免疫球蛋白(IgA)、回肠分泌型免疫球蛋白(sIgA)、血清内毒素酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒，聚合酶链反应(PCR)引物(DSL纯化，苏州泓讯科技生物科技有限公司)。

1.3 仪器

孔式离心机(H1650,湖南长沙湘仪离心机仪器有限公司),紫外分光光度计(日本岛津，UV-1800),荧光定量PCR仪(ABI7300 型荧光定量PCR仪，Applied Biosystems美国),显微镜(Olympus, 日本),血糖仪及血糖试纸(三诺安稳免调码型),尿糖试纸(广州市花都高尔宝生物技术有限公司),电针仪(华佗牌SDZ-V型，苏州医疗用品厂有限公司),华佗牌悦臻针灸针(0.25 mm×13 mm, 苏州医疗用品厂有限公司)。

1.4 动物分组

将大鼠随机分为空白对照组13只，造模组37只，每组各取3只用于模型鉴定。造模后，造模组成模34只，成模率为91.9%,死亡2只，死亡率为4%,造模成功后根据随机数字表法将大鼠二次随机分组，分为空白对照组、DGP模型组、胃复安组、电针组各10只。

1.5 造模与干预方法

1.5.1 造模

参照文献[7]造模，造模前先将所有大鼠禁食24 h, 禁水2 h。STZ用0.1 mmol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH4.5,4 ℃)配制成2%浓度，按55 mg/kg剂量，以单次左下腹腔快速注射STZ溶液的方式对DGP模型组、胃复安组、电针组进行造模。造模后，DGP模型组、电针组、胃复安组采用高脂高糖饲料(普通饲料、蔗糖、熟猪油、奶粉、鸡蛋之比为58∶20∶15∶5∶2)以单日上午和双日下午进行不规则喂养8 w, 空白对照组予普通饲料规律喂养，每周测定一次血糖及尿糖，将血糖低于16.7 mmol/L、尿糖呈阴性的大鼠剔除实验。DGP模型标准[8]:血糖≥16.7 mmol/L、尿糖阳性；胃排空率和小肠推进率显著降低；大鼠一般情况如毛发颜色、粪便性状、精神状态等与空白对照组相比有明显差异。

1.5.2 干预

8 w造模后开始干预，以干预5 d休息2 d为1个疗程，连续3个疗程，共计19 d。空白对照组和DGP模型组分别给予0.9%氯化钠溶液(1 ml/100 g)灌胃，1次/d, 取仰卧位固定大鼠15 min。胃复安组予1.7%胃复安药液(1 ml/100 g)灌胃，1次/d, 并进行15 min的捆绑对照。电针组取同一侧的“足三里”“梁门”“三阴交”,参考“动物针灸穴位图谱”[9]进行定位。“足三里”位于膝关节后方外侧、腓骨小头下方5 mm左右；“梁门”位于胸骨柄上缘到耻骨联合的上3/4与下1/4交界为肚脐，胸剑联合与肚脐连线的中点与锁骨中线相交处；“三阴交”在后肢内踝尖直上方10 mm处。穴位对照点位置分别在3个穴位直下2 mm取点作为参考电极的连接点。电针组仰卧位捆绑后，每次针刺单侧穴位，针刺深度2～4 mm, 疏密波(20 Hz/100 Hz)强度为2 mA,持续15 min, 两侧穴位隔日交替使用，并以0.9%氯化钠溶液(1 ml/100 g)灌胃，1次/d进行对照。

1.6 血糖、尿糖

尾静脉采血，采用血糖仪及血糖试纸进行血糖值检测，分别于造模前后及干预结束时进行血糖测量及记录。

1.7 胃排空率[10]和小肠推进率[11]

取材前大鼠均禁食24 h, 禁水2 h, 给予50 mg/dl酚红溶液2 ml灌胃给药，20 min后腹腔注射水合氯醛麻醉(0.3 ml/100 g),开腹结扎幽门和贲门，取全胃沿胃大弯切开，取出20 ml浓度为0.9%氯化钠溶液对胃内容物进行清洗，然后加入20 ml浓度为0.5 mol/L氢氧化钠溶液进行定容并静置1 h, 取5 ml上清液加0.5 ml三氯乙酸进行去蛋白处理，再以3 500 r/min转速离心10 min, 分光光度计波长560 nm。取50 mg/dl的酚红溶液1 ml, 蒸馏水9 ml, 0.5 mol/L氢氧化钠溶液10 ml, 20%三氯乙酸2 ml混合配制成标准酚红，测定吸光度(OD)值。大鼠胃排空率=(1-实际测得的酚红OD/标准酚红OD)。打开大鼠腹腔后快速取下小肠并轻轻剥开，直接铺放在冰面之上，肉眼可见小肠受酚红染色的一端，利用眼科剪将此端剪开一个小口并在此滴入少许氢氧化钠(NaOH)溶液即可，如果变紫即是酚红所达到的部位，为了进一步定位酚红真正达到的部位，需要在紫色区域前和紫色区域后分别滴入少量NaOH溶液来判断是否达到变紫临界点。取幽门到酚红染红端距离占幽门到回盲瓣总长度距离比百分率作为小肠推进率。

1.8 特定菌种含量

采用实时荧光绝对定量PCR的方法，根据肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌的16 S rRNA基因的V3区序列设置特异性引物，引物序列(5′-3′)及扩增片段：肠球菌上游：AACCTACCCATCAGAGGG,下游：GACGTTCAGTTACTACG(357 bp);乳酸杆菌上游：AGCAGTAGGGAATCTTCCA,下游：ATTYCACCGCTACACACATG(347 bp);双歧杆菌上游：GGGTGGTAATGCCGGATG,下游：TAAGCCATGGACTTTCACACC(454 bp);拟杆菌上游：AACG-CTAGCTACAGGCTT,下游：CCAATGTGGGGGACCTTC(448 bp)。取大鼠粪便DNA样本对肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌特异性目的基因片段进行扩增。将提取的标准菌属稀释10倍进行荧光定量PCR,反应体系共20 μl, 其中2X Tap Plus Master Mix 体积10 μl, 上下游引物分别为0.8 μl, DNA模板1 μl, ddH2O体积7.4 μl。反应条件如下：在95 ℃下预变性5 min, 在95 ℃下变性30 s, 在55 ℃下退火30 s, 在72 ℃下延伸1 min。完成以上步骤之后，将加好样本的96孔板放在荧光定量PCR仪中进行反应。

1.9 血清内毒素、IgA水平

所有大鼠给予10%水合氯醛0.3 ml/100 g腹腔注射麻醉，之后快速切开大鼠腹腔并从腹主动脉采血5 ml, 静置1 h 后在4 ℃下以3 500 r/min(离心半径0.1 m)的转速离心10 min, 分离上清液于2 ml冻存管中，-80 ℃保存备用。严格遵照ELISA试剂盒说明书测定血清内毒素、IgA含量。

1.10 肠黏膜T淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8+)表达

将固定于4%多聚甲醛溶液中的回肠组织取出进行石蜡包埋，再将石蜡块切片至5 μm厚，切片脱蜡，3%过氧化氢(H2O2)温育10 min, 抗原修复10 min, 一抗4 ℃过夜后二抗和三抗在37 ℃的条件下温育30 min, 二氨基联苯胺(DAB)显色，苏木素复染，常规脱水、二甲苯透明、树脂胶封固，显微镜观察。采用免疫组化法并用ImageJ图像分析系统对面积进行分析。

1.11 回肠组织中sIgA、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平

精准称取回肠组织100 mg, 加入0.9 ml磷酸盐缓冲液(PBS,0.01 mmol/L)匀浆，在转速为10 000 r/min的条件下离心10 min后取上清液，采用ELISA法检测sIgA、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等指标。

1.12 回肠组织病理学变化

采用苏木素-伊红(HE)染色法，取一段5 cm长的回肠组织剪开并用生理盐水将内容物冲洗干净后，放入4%多聚甲醛溶液固定后取出，常规脱水后经二甲苯透明后用石蜡包埋，将回肠组织切片厚度为5 μm。切片在二甲苯中脱蜡后，用水漂洗后给予苏木素和伊红染液染色，光学显微镜下观察大鼠回肠组织病理变化。

1.13 统计学方法

采用SPSS25.0软件进行单因素方差分析，方差齐者用LSD检验，方差不齐选择DunnettT3法，不符合正态性分布的数据用非参数检验，以中位数和四分位间距表示。

2、结果

2.1 各组血糖值比较

造模前，各组血糖值无统计学差异(P>0.05)。造模后，DGP模型组血糖水平较造模前显著上升(P<0.01);与空白对照组相比，DGP模型组、胃复安组和电针组血糖值均显著升高(P<0.01)。干预后，与DGP模型组相比，胃复安组和电针组血糖水平均明显降低(P<0.05),胃复安组与电针组无统计学差异(P>0.05)。见表1。

2.2 各组胃排空率及小肠推进率

与空白对照组相比，DGP模型组、胃复安组、电针组胃排空率和小肠推进率显著降低(P<0.01);与DGP模型组相比，胃复安组和电针组胃排空率和小肠推进率均明显升高(P<0.05),胃复安组与电针组无统计学差异(P>0.05)。见表1。

与造模前相比：1)P<0.01;与造模后相比：2)P<0.01;与空白对照组相比：3)P<0.01;与DGP模型组相比：4)P<0.05

表1 各组造模前、造模后、干预后血糖值及胃排空率、小肠推进率比较

2.3 各组肠道菌群定量结果

与空白对照组相比，DGP模型组肠球菌含量显著增加，双歧杆菌和拟杆菌含量显著减少(均P<0.01),乳酸杆菌含量差异无统计学意义(P>0.05);与DGP模型组相比，胃复安组与电针组肠球菌含量显著减少(P<0.01),胃复安组乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌含量显著增加(P<0.01,P<0.05),电针组双歧杆菌、拟杆菌含量显著增加(P<0.01),乳酸杆菌含量差异无统计学意义(P>0.05);胃复安组与电针组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4 各组血清内毒素、IgA及回肠sIgA含量比较

与空白对照组相比，DGP模型组、胃复安组、电针组血清内毒素含量均显著上升，胃复安组IgA含量显著下降(P<0.01);DGP模型组与电针组IgA、sIgA含量显著减少(P<0.01,P<0.05),胃复安组与空白对照组sIgA含量差异无统计学意义(P>0.05);与DGP模型组相比，胃复安组、电针组血清内毒素含量均显著降低，IgA、sIgA含量均显著提升(P<0.05,P<0.01);与胃复安组相比，电针组IgA含量显著减少(P<0.05),血清内毒素和sIgA含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.5 各组肠道炎症因子含量比较

与空白对照组相比，DGP模型组、胃复安组和电针组回肠IL-6、IL-8、TNF-α含量显著增加(P<0.01,P<0.05),DGP模型组和胃复安组IL-10含量显著减少(P<0.01,P<0.05),电针组IL-10含量与空白对照组相比差异无统计学意义(P>0.05);与DGP模型组相比，胃复安组和电针组IL-6、IL-8、TNF-α含量显著减少，IL-10含量显著增加(P<0.01,P<0.05);与胃复安组相比，电针组IL-8含量显著升高(P<0.05),IL-6、IL-10、TNF-α含量差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.6 各组肠黏膜T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+细胞表达

与空白对照组相比，DGP模型组肠黏膜中CD3+、CD4+均出现显著低表达，CD8+显著高表达(P<0.01);胃复安组CD3+、CD4+均出现明显低表达(P<0.01),CD8+表达差异无统计学意义(P>0.05);电针组CD3+出现显著低表达，CD8+显著高表达(P<0.01),CD4+表达与空白对照组相比差异无统计学意义(P>0.05);与DGP模型组相比，胃复安组与电针组CD3+、CD4+细胞均显著高表达，CD8+显著低表达(P<0.01,P<0.05);与胃复安组相比，电针组CD3+明显高表达(P<0.05),CD4+、CD8+细胞表达与胃复安组差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.7 各组回肠黏膜形态比较

空白对照组肠道黏膜清晰完整，上皮细胞排列整齐，未见炎性细胞浸润；DGP模型组肠黏膜上皮缺损、腺体紊乱、黏膜充血水肿明显，大量红细胞渗出；胃复安组肠黏膜结构相对完整，少量红细胞渗出；电针组肠黏膜结构基本完整，充血水肿现象较DGP模型组明显改善，可见轻微红细胞外渗。见图1。

与空白对照组相比：1)P<0.01,2)P<0.05;与DGP模型组相比：3)P<0.01,4)P<0.05;与胃复安组比较：5)P<0.05,表3同

表2 各组粪便中肠道菌群含量及血清内毒素、IgA及回肠sIgA含量比较

表3 各组肠道炎症因子含量及CD3+、CD4+、CD8+表达比较

图1 各组回肠组织(HE染色，×200)

3、讨论

DGP是糖尿病并发症中最常见的胃肠动力障碍型疾病，归属于中医的“痞满”“呕吐”等范畴，主要病机为久病气耗阴伤，气机升降失常导致运化失职。针灸对于胃肠疾病具有双向良性调节作用[12],可以调节胃肠运动功能的亢进和减弱状态，使得机体达到胃肠功能平衡或稳态，加速DGP患者胃肠排空[13]。DGP病位主要在脾胃，以腧穴近治作用及循经取穴为意，故选取“足三里”“梁门”“三阴交”作为主穴。“足三里”为胃经之合穴及下合穴，具有调理肠胃、补中健脾的作用，在临床上常用于胃肠病的治疗[14];“梁门”位于胃肠近端，对消化系统疾病具有特异性，可促进胃肠排空[15];“三阴交”为足三阴经交会处，属脾经之要穴，具有健脾和胃、滋阴生津以润肠的功效[16]。三穴合用以疏通经络，补虚泻实，共奏调节胃肠运动、补中益气之功。本研究结果表明，电针可有效调控DGP大鼠血糖、改善其胃肠动力，此结果与课题组前期研究一致[17,18]。

近年来，有关DGP发病机制的众多文献中，肠道的作用日益受到重视。肠道免疫是机体与食物抗原接触的重要防线，肠道微生物的变化和肠道炎症都可能与DGP的发病有关[19,20]。已有研究表明，DGP的确存在肠道菌群失调，肠道菌群紊乱可直接引起革兰阴性菌的增加，触发炎症反应，释放IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子，破坏肠道免疫，进而影响胃肠动力[21]。DGP中促炎因子IL-6、TNF-α含量增加，而此类致炎因子会导致肠黏膜屏障的损伤，通过分子通道诱发肠黏膜炎症反应，促进高凝状态，加剧微循环障碍，延长胃肠排空时间[22]。现对肠道菌群的研究大多集中于对人体“神经-内分泌-免疫”网络的调控作用，对机体消化吸收、免疫应答、组织器官等产生影响[23,24]。肠道菌群通过参与机体代谢、调节免疫、维持胃肠内环境稳态等生理途径保证机体内环境的平衡[25],还可通过分泌抗炎物质协助宿主对抗病原[26]。本课题组前期研究已证明[27],DGP大鼠与健康大鼠相比菌门水平差异较大，放线菌门、变形菌门相对丰度增加，拟杆菌门相对丰度减少，针刺后DGP大鼠肠道菌群多样性提升，菌群结构得到改善。肠道多种益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌等可促进肠道相关淋巴组织的成熟、杯状细胞增殖、肠道黏液层的修复来保护肠道组织免受致病菌侵蚀，维持肠黏膜结构与功能[28]。而致病菌肠球菌及肠道菌群衍生物脂多糖和其他细菌产物可浸润到血液循环中，产生大量内毒素，诱导TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子产生[29,30],大剂量TNF-α还能导致其他促炎因子的增加，加重肠黏膜损伤，破坏免疫稳态，导致局部及全身慢性炎症，减缓胃肠蠕动[31,32]。DGP相关的研究中，出现变化的菌群主要以肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌为主[33],且这4种菌群与胃肠运动[34]、肠道免疫[35]、肠道炎症反应[36]均存在密切的联系。

大部分糖尿病患者会出现胃肠道症状，胃肠道对外来食物消化吸收的同时可将病原体抑制于肠道内，这依赖于肠黏膜屏障强有力的抵御作用。肠黏膜屏障为共生细菌提供结合位点，避免病原菌与宿主细胞的相互作用，防止病原体深入，肠道菌群的稳态为肠黏膜屏障的免疫功能保驾护航，菌群失稳后，肠道免疫功能下降，病原体的入侵和定植概率大大增加[37]。内毒素来源于条件致病菌及革兰阴性菌，内毒素产生脂多糖对肠道黏膜造成破坏，损害免疫功能，可激活炎性介质引起机体产生发热、微循环障碍及全身炎症反应，继而引起胃肠功能紊乱[38]。IgA是体液免疫的重要因子之一，血清IgA水平可以间接反映机体免疫功能[39],而肠道菌群中的益生菌能够诱导IgA的产生，发挥免疫功能，保护肠道黏膜减少损伤[40]。sIgA是肠黏膜的主要免疫球蛋白，对肠道的共生菌及入侵病原体有抵御作用[41]。T淋巴细胞是维持肠道免疫稳态的重要执行者，而肠道菌群及其代谢产物可以从诸多方面影响T淋巴细胞亚群，它们相互作用维持着肠道稳态。一方面，肠道微生物中的拟杆菌，是肠道益生菌中最重要的一种能通过促进调节性T细胞(Treg)的功能来影响黏膜中T细胞稳态的菌群，拟杆菌定植于宿主后可产生IL-10,拮抗炎症因子以维持机体免疫耐受和免疫平衡[42],IL-10具有加强胃肠功能，促进胃排空的作用，可能在缓解DGP症状上有一定的作用[43];另一方面，机体维持正常的免疫功能有赖于T淋巴细胞亚群维持一定的比例，CD3+T淋巴细胞水平可反映宿主细胞免疫功能状态，其水平越高，提示机体细胞免疫功能越强；CD4+T淋巴细胞可指挥宿主抵抗入侵微生物，增强吞噬细胞功能，并能辅助B细胞产生抗体，对免疫反应启动的强弱起关键性作用；CD8+T淋巴细胞在活化后能分化为细胞毒性T细胞，特异性作用于靶细胞，主要功能是杀伤靶抗原，若CD8+T淋巴细胞功能亢进，则可导致免疫抑制效应[44]。

本研究结果提示，电针可调控肠道菌群含量增加有益菌拮抗致病菌，平衡肠道微生态内环境。有相关研究通过药物干预肠道菌群数量、炎症因子及sIgA水平，改善了肠屏障免疫力，增强胃肠功能，达到减轻疾病症状的目的[45,46]。而本研究中电针同样参与了肠道菌群的调节、炎症因子的表达及肠道免疫的调控，达到了改善胃肠动力的效果，但电针可能并不是单一调控某一个因素，而是多靶点干预了上述影响因子而起到了一个协同作用。关于药物对照组，本课题组前期研究已证实胃复安能有效调控血糖，增强DGP大鼠胃肠动力[47],故将胃复安组设置为药物对照组。胃复安是美国食品药品管理局近10年来唯一批准用于治疗胃轻瘫的药物，具有增加机体胃肠动力、纠正胃慢波等作用，可促使胃窦、胃体与上半段小肠间的功能协调，目前胃复安已被广泛用作免疫调节剂，因为它能够通过增加催乳素分泌来恢复受抑制的细胞免疫功能[48]。国外有研究者还证实[49],胃复安能够减少炎症细胞因子，增加Treg频率，显著恢复机体免疫应答，与本研究结果中胃复安可调节DGP大鼠免疫功能及肠道炎症因子水平一致。

综上，DGP大鼠致病菌含量增加，有益菌数量减少，炎症因子水平升高，抗炎因子降低，肠组织结构紊乱、肠黏膜免疫功能下降，而电针可有效调节DGP大鼠肠道微生物数量，调控肠道炎症因子水平，促进肠黏膜结构的修复及改善肠道黏膜免疫环境。由此说明，肠道菌群可能是DGP发生的其中机制，而电针可多途径正向调控DGP大鼠各项指标，进而改善胃肠功能减轻症状。

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基金资助:国家自然科学基金项目(81774431); 湖南省研究生科研创新项目(2020CX51); 湖南省教育厅课题(22A0275); 长沙市自然科学基金(kq2202263);

文章来源:黎晓宇,张天华,赵莎彤,等.电针对糖尿病胃轻瘫大鼠肠道菌群的影响[J].中国老年学杂志,2024,44(19):4710-4717.