溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)为主要累及结直肠黏膜和黏膜下层､引起黏膜损伤和肠道组 织学变化的慢性非特异性炎症性肠病,临床表现以 持续或反复发作的腹泻､黏液脓血便及腹痛为主,根 据病变累及部位与严重程度亦可有关节､皮肤黏膜､ 眼､肝胆等器官受累的肠外表现[1-2] ｡ 现代医学治 疗 UC 主要以氨基水杨酸制剂､皮质类固醇､免疫抑 制剂等为主,但长期使用这些药物会产生严重的不 良反应[3] ,中医药治疗 UC 疗效显著,具有独特优 势｡ “亢害承制”理论本为五运六气学说中的重要 理论,揭示了自然界中六气互相“承制” 的协调机 制[4] ｡ 经过后世医家的不断充实､完善, “ 亢害承 制”理论逐渐用于阐释人体各种生理病理现象,对 疾病认识及临床诊疗有重要指导作用｡ 笔者试从 “亢害承制”理论的角度分析 UC 免疫失衡机制,并 浅析 UC 的中医治疗思路,以期能丰富中医药对抗 疾病的科学内涵,为中医药临床治疗提供理论依据｡

1、“亢害承制”理论阐释

“亢害承制”理论最早出自《素问·六微旨大论 篇》,“亢则害,承乃制,制则生化,外列盛衰,害则败 乱,生化大病” [5]114 ,指自然界六气中的某一气过亢 会抑遏其所胜之气而造成害乱,平衡关系被打破后 克制它之气会制约过亢之气,以维持自然界正常的 生化过程｡ 后世医家在此基础上引申并深化出各种 学说理论｡

“亢”,有高､极盛之义｡ “承”,本义为上奉､受, 有“承继”“承接”义｡ 王履《医经溯洄集》指出“承, 犹随也｡ 然不言随而曰承者,以下言之,则有上奉之 象,故曰承｡ 虽谓之承,而有防之之义存焉……然所 承也,其不亢,则随之而已,故虽承而不见;既亢,则 克胜以平之,承斯见矣” [6] ｡ 故某气“亢”而为害时, 对其有制约关系的一方会随“亢”而出现并形成制 约,“不亢”时制约关系存在而不显露,同时随时预 防“亢”出现｡ “承制”即人体协调统一的自我调节 和自我修复机制,机体通过生克制化互相制约保持 动态平衡稳定,可将败乱之气清除于萌芽中｡ 相反, 若自身调控机制紊乱,“亢而不能自制”,机体则呈 现“害乱”的病理状态,“则汤液､针石､导引之法以 为之助”,超过人体自我调节范畴则需要医药干预, “平其所复,扶其不胜”,除亢制乱,以复承制生化｡

2、UC 的免疫失衡机制

肠黏膜屏障是肠道抵抗外部环境病原体和有害物质的首道防线,肠道免疫在 UC 的发生､发展中起 重要作用[7] ｡ 正常情况下,肠道一方面要对抗原做 出快速､有效的免疫应答以对抗病原微生物,另一方 面要防止免疫系统过度激活造成组织损伤,这种免 疫应答平衡对维持肠道稳态具有重要意义[8] ｡ 肠 道黏膜固有层中存在大量的免疫效应细胞,健康状 态时,这些细胞在各种抑制性细胞因子的作用下处 于非活跃状态｡ 但当肠道局部微环境发生变化或受 到外源性刺激时,肠道上皮屏障功能受损,肠通透性 增加,黏膜淋巴组织的免疫细胞受到抗原刺激,激活 固有免疫及适应性免疫,促进免疫分子的合成与分泌,诱导免疫细胞活化,启动免疫防御反应[9] ｡

固有免疫中的免疫细胞如树突状细胞､巨噬细胞､肠上皮细胞和肌成纤维细胞等可以通过胞膜上的Toll 样受体( toll-like receptors, TLR) 和 NOD 样 受体 ( nucleotide binding oligomerization domain-like receptors, NLR)感知外来病原体表面的病原相关分 子模式,分泌细胞因子､趋化因子和抗菌剂引发炎症 反应[10] ｡ 巨噬细胞有 M1 和 M2 两种亚型,通过分 泌不同的细胞因子参与促炎反应及抗炎反应[11] ｡ UC 患者巨噬细胞向 M1 型极化,M1 / M2 平衡被打 破,引发过度炎症反应[12] ｡ 树突状细胞是专职抗原 呈递细胞,巨噬细胞和树突状细胞通过分泌细胞因 子及抗原呈递激活适应性免疫应答,引发进一步炎 症反应[13] ｡

初始CD4 + T 细胞可以分化为辅助性 T 细胞(T helper cell, Th) 1､ Th2､ Th17 以及调节性 T 细胞 (regulatory T cell, Treg)4 种亚型｡ Th1 细胞主要分 泌干扰素(interferon, IFN)-γ､肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor,TNF)-α 和白细胞介素( interleukin, IL)-2 等促炎性细胞因子,而 Th2 细胞主要分泌 IL4､IL-5 和 IL-13 等抗炎性细胞因子｡ Th17 细胞会产 生 IL-17A､IL-17F､IL-21 和 IL-22 等促炎性细胞因 子,通过介导炎症细胞聚集参与炎症反应;Treg 细胞 则产 生 抗 炎 的 细 胞 因 子 IL-10､ 转 化 生 长 因 子 (transforming growth factor , TGF)-β,可以抑制免疫 细胞的活性｡ Th17 和 Treg 细胞之间､Th1 与 Th2 细 胞之间相互制衡,共同维持肠道免疫平衡[14-15] ｡ UC 患者中 Treg 细胞减少,Th17 增加,动态平衡被打破, 结肠组织中 IL-10 降低,IL-6､IL-17 明显增加,产生 过度炎症反应[16] ｡ 同时研究还发现,UC 患者存在 Th1 / Th2 比例失衡的现象,Th1 / Th2 免疫轴向 Th1 倾斜,脾脏中 IL-4 降低,促炎因子 IL-1β､TNF-α 和 IFN-γ 升高[17] ｡ 机体内促炎型 M1 巨噬细胞和抗炎 型 M2 巨噬细胞失衡,促炎效应的 Th17､Th1 和抗炎 效应的 Treg､Th2 细胞失衡,炎症因子过表达,炎症 效应大于抗炎效应｡ 肠道过度炎症反应引起黏膜固 有层炎性浸润,肠道黏膜糜烂及结构破坏,上皮破 坏,形成溃疡等 UC 组织学病变表现[18] ｡ 故 UC 发 病即为免疫系统失衡､促炎效应大于抗炎效应从而 导致肠道组织损伤的过程｡

3、“亢害承制”理论与 UC免疫失调机制的病机联系

UC 在中医典籍中无对应病名记载,现代医家 基于临床表现将其归属于“泄泻” “痢疾” 等范畴｡ 中医认为本病主要是在脾胃虚弱的基础上,复感外 邪或饮食不节(洁)､情志失调,在湿､瘀､热等病理产 物的作用下肠腑通降不利,气血相搏,伤及脂络,肠道 功能受损,发为本病｡ 本病病位在大肠,整个发病过程与脾､肝､肾､肺脏密切相关[19] ,主要与脾有关｡

免疫调节失衡介导机体促炎因子和抗炎因子失衡､炎症细胞聚集､肠黏膜屏障破坏进而引起组织损伤是UC 的主要发病机制｡ 当病原微生物入侵机体 时,免疫系统随即发挥防御作用抵御病原体入侵,人 体机能正常时,免疫系统依然发挥监视和自稳功能, 维持人体平衡与稳定,各种免疫反应在 UC 的发病 中并非独立存在,而是彼此协同或彼此拮抗,这与 “亢害承制”的病机认识一致｡ 脾胃关系着人体的 免疫功能,若脾胃健运,则人体免疫功能强大,足以 维持体内动态平衡;若脾胃虚弱,则人体免疫功能失 衡｡ 若脾气亏虚､承制不及,机体免疫内稳态失衡而 发病,M1 巨噬细胞､Th17 等各种炎性细胞及因子的 表达增加为“亢”,隐窝脓肿､黏膜溃疡等组织损伤 的表现为“害”｡

3. 1 脾气亏虚,承制不及

肠黏膜屏障破坏及免疫稳态失衡是UC 发病的 初始环节｡ 免疫是机体抵抗病原微生物入侵､抵御 疾病､维持机体功能正常运转的重要机制,肠黏膜免 疫屏障损伤对 UC 发病有关键作用｡ 根据中医学 “脾为气血生化之源” “脾为之卫” 的理论,脾在防 御､监督和保卫机体稳态､抵御外邪侵袭方面与人体 免疫功能维持人体抵抗力这一生理过程具有一致 性[20-21] ｡ 《金匮要略》有“四季脾旺不受邪”之说,健 康状态时,脾气健运,免疫系统正常对抗原物质发生 免疫应答,促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子相平 衡,是为“亢而有制”｡ 研究表明,脾虚证 T 淋巴细 胞亚群比例失衡,首先表现在脾虚时普遍存在 CD4 / CD8 比值下降, 辅助性 T 细胞与抑制性 T 细胞 (suppressor T cell, Ts)比例失调[18] ,此时肠黏膜免 疫调节功能缺陷,无法承制亢盛邪气,肠道免疫调节 失衡,巨噬细胞吞噬功能低下,炎性细胞及因子效应 大于抗炎细胞及因子,产生黏膜损害,即“承制不 及,亢而为害”｡

脾气亏虚､承制不及是UC 发病之根本｡ 若脾 气健运,血液运载着营养物质以供养全身,维持机体 正常的功能活动;若脾气衰惫则不能腐熟水谷､运化 水湿,谷食积滞,清浊不分,故为泄泻｡ 诚如《素问病 机气宜保命集》提到脾土受损“轻则飧泄､身热､脉洪､ 谷不能化,重则下利､脓血稠黏” [22] ｡ 脾胃损伤后轻 则出现腹泻､完谷不化,重则出现黏液脓血便等｡

3. 2 诸邪壅盛,亢而为害

3. 2. 1 情志过极 情志过极是 UC 发病的关 键因素｡ 《三因极一病证方论》 曰“因脏气郁结,随 其所发,便利脓血” [23] ,情志过极可导致肝气郁结, 横逆犯脾,木壅土滞,肝脾不和,脾失健运,运化功能 失常,日久气血壅滞,损伤脉络,出现腹痛､腹泻及脓 血便[24] ｡ 在情志失调的状态下,焦虑､抑郁可通过调控脑肠肽 5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine, 5-HT) 的分泌,改变下丘脑-垂体-肾上腺轴( hypothalamicpituitary-adrenal axis, HPA) 功能,促进炎性因子的 分泌,从而参与 UC 的发病[25] ｡

3. 2. 2 饮食失宜 饮食失宜是 UC 发病的重 要原因｡ 《景岳全书》中记载“饮食失节,起居不时, 以致脾胃受伤……而泄痢作矣” [26] ｡ 饮食伤及脾 胃,脾胃虚弱,不能运化水湿,血行不畅,肠内浊气与 湿热､瘀血相搏结故症见腹痛､腹泻及脓血便｡ 《素 问·太阴阳明论篇》 中指出“食饮不节,起居不时 者,阴受之……阴受之则入五脏……入五脏则 满 闭塞,下为飧泄,久为肠澼” [5]52 ｡ 随着人民生活水 平的显著提高,各种肉类､蛋奶类､油炸食品等食物 成为人们日常饮食的主要结构,而这些食物的大量 摄入会提高 UC 患病率[27-28] ｡

3. 2. 3 外邪侵及 外邪入侵是 UC 发病的重 要诱因｡ 秦景明《症因脉治·痢疾论》中提到“外感 六淫之邪,以成痢疾,或失于解表,或寒凉抑遏外 邪” [29] ,风邪致泻也是慢性复发型 UC 发病的关键 因素[30] ｡ 相关研究显示风邪致病与炎症细胞因子 之间具有极为密切的关系,其中与 TNF-α､IL-6 相关 性最高[31] ｡ IL-6 可以促进幼稚 T 细胞向 Th17 细胞 分化,Th17 可以通过分泌促炎细胞因子 TNF-α 等加 重黏膜炎症,引起组织损伤[32] ,故风邪与 UC 发病 有着密切的关系｡ 湿邪导致疾病缠绵不愈的机制与 免疫失衡相关,湿邪引起 Th1 / Th2 和 Th17 / Treg 的 比例下调,并且促使炎症反应增强[33-34] ｡ 湿热蕴结 大肠是引起 UC 发病的主要因素之一,湿热邪气既 由内生,也可从外侵袭,湿热可导致 Th17 / Treg 转化 失衡,这是湿热引起 UC 的现代生物学证据[35] ｡

4、“亢害承制”理论与 UC 治疗策略

UC 病情临床上分为缓解期和活动期｡ 活动期 以邪气亢盛为主,加之正气不足,承制平衡紊乱而发 病,或经治疗后伏邪未清,受寒凉､进食生冷､油腻或 劳累激发后,因脾气不足承制不及而难以抗邪,疾病 复燃｡ 外邪亢盛时对其所胜之气过度克制而造成害 乱,累及他脏,故可出现诸多肠外表现｡ UC 始发经治 疗后自身承制相对平衡,病情趋于稳定,此阶段患者 脾虚兼或有湿热､浊毒､瘀血等余邪留恋为“宿根”,若 在此基础上感受外邪可进展为活动期,故常复发｡

4. 1 活动期以平其所亢､承制五脏为主

活动期,毒邪亢盛为发病的重要病因,此阶段情 志不调､饮食不节､外邪内侵等各种诱因亢而为害, 产生各种湿热､浊毒､瘀血等病理产物,进一步加重 病情｡ 治疗上对于过亢之气,应“平其所亢,扶正调 平”,因此驱除毒邪､平其所亢同时顾护正气为治疗 活动期 UC 的主要策略｡

脾虚湿盛为主者,可选用茯苓､薏苡仁､泽泻等健脾化湿;湿热蕴结者,可选用黄连､白头翁､黄芩､ 秦皮､黄柏､马齿苋､败酱草清热祛湿;若兼有热盛血 瘀,可选用丹参､乳香､没药､延胡索､牡丹皮､桃仁､ 蒲黄;浊毒壅盛者,可用白花蛇舌草､鱼腥草､败酱 草､半枝莲､白蔻仁､佩兰化浊解毒;兼有风邪致泄 者,以荆芥､防风祛风燥湿｡ UC 虽病位在脾和大 肠,但五脏均有涉及｡ 《素问·玉机真藏论篇》 云 “五脏 相 通, 移 皆 有 次｡ 五 脏 有 病, 则 传 其 所 胜” [5]35 ,脾气亏虚,兼有邪气亢盛,承制不及,累及 肝､心､肺､肾,临床症状呈现多样化,表现为肝､皮 肤､黏膜､骨关节､眼等多个部位的病变｡ 故治疗时 应明辨脏腑虚实,以使五脏安和｡ 若兼有肝郁脾虚 证,可选用陈皮､枳实､柴胡等理气疏肝;若兼见心火 亢盛,可加用牡丹皮､丹参等清心降火;脾肾两虚者 常选党参､补骨脂､肉豆蔻来温肾助阳｡

现代药理研究显示,上述“平亢承制”的中药单 体活性成分及中药复方治疗 UC 均取得了良好的临 床疗效,可以纠正促炎与抗炎因子失调,恢复免疫平 衡｡ 宗伟等[36]研究发现白芍中的芍药苷可能通过 核因子( nuclear factor, NF)-κB 通路及其下游细胞 因子介导 Th17 / Treg 平衡,从而发挥对 UC 大鼠的治 疗作用｡ 彭珂毓等[37] 的实验显示丹参茎叶总酚酸 可以改善 UC 模型小鼠的肠道症状和减轻炎症反 应,其机制可能与下调 TNF-α､IL-6 和 IL-4 水平以 及 IL-6､环氧合酶( cyclooxygenase, COX)-2 和 IL17A mRNA 表达有关｡ Cui 等[38] 发现黄连､黄柏中 的生物碱盐酸小檗碱可能通过调节 Th17 / Treg 平衡 发挥对 UC 的治疗作用｡

除此之外,一些经典 UC 治疗方也被证明有协 调免疫平衡作用｡ 参苓白术散广泛应用于 UC 脾虚 湿盛证的治疗,邓永文等[39]的研究表明参苓白术散 加减方可以通过降低 IL-6､IL-1β､TNF-α 水平改善 UC 小鼠结肠损伤程度｡ 芍药汤是治疗 UC 湿热蕴 结证的经典方剂,吴东升等[40-41] 研究证实芍药汤可 以通过增加 CD4 + T 细胞数量､增加分泌型免疫球蛋 白 A( secretory immunoglobulin A, SIgA)的分泌､抑 制 IL-6/ 信 号 转 导 和 转 录 激 活 因 子 3 ( signal transducer and activator of transcription 3,STAT3) 信 号通路恢复 Th17 / Treg 平衡等多种途径减轻 UC 大 鼠肠黏膜损伤｡ UC 热毒炽盛证临床治疗常应用白 头翁汤,谭朝晖等[42]实验研究发现白头翁汤能通过 抑制 UC 患者 Th17 细胞分化､促进 Treg 细胞分化生 成,恢复 Th17 / Treg 平衡,减轻肠道炎症反应｡

4. 2 缓解期以健脾益气､恢复承制为主

UC 始发经治疗后易反复发作,因此对缓解期 的患者,宜顺从机体承制扶土之势,用益气健脾之法 以扶正防害,增强自身承制功能,并在此基础上祛除 伏邪,避免复发｡ 脾气亏虚可用黄芪､山药､炙甘草等益气健脾之品,脾虚枢机不利可选用砂仁､木香､ 枳壳等行气健脾之品;病久及肾者,可选用附子､肉 桂､补骨脂､枸杞子等温阳补肾｡ 同时根据留恋余邪 的不同,针对性进行治疗｡

现代药理研究表明,上述“调和承制”之药可以 增强黏膜屏障功能,调节肠道免疫｡ Zhong 等[43] 发 现黄芪主要成分之一黄芪甲苷通过调控 UC 小鼠 Notch 信号通路恢复 Th17 / Treg 细胞稳态进而有效 预防和缓解 UC｡ Yang 等[44] 的研究显示白术中的 白术多糖可能通过抑制 UC 小鼠 IL-6/ STAT3 通路 重塑 Th17 / Treg 细胞平衡,抑制结肠组织炎症反应, 修复肠道黏膜屏障,进而缓解 UC｡ Elhennawy 等[45] 的研究显示肉桂提取物肉桂醛和柑橘可以通过降低 UC 大鼠 NF-κB 以及炎症因子 IL-6 表达,减轻肠道 免疫炎症反应｡ 四神丸是治疗 UC 脾肾阳虚证的代 表方,李洁[46] 研究发现,四神丸能通过调节 UC 大 鼠 Notch 信号通路恢复 Treg / Th17 细胞失衡,进而抑 制 UC 炎症｡

5、结语与讨论

近年来,随着社会发展及人们饮食生活习惯改 变,UC 在我国发病率及就诊人数不断增高｡ 免疫 失衡是 UC 发病的核心环节,“亢害承制”理论较好 地阐明了 UC 的中医病因病机与现代医学免疫失衡 机制之间的联系｡ 脾气亏虚导致无法维持免疫平衡 (承制不及),各种炎性细胞､炎性因子增加(亢),损 害肠壁(害),发为 UC(图 1)｡ 基于以上认知,UC 总的治疗原则可以概括为“平其所亢,扶正调平”, 同时根据不同阶段特点分期论治｡ 活动期重在平亢 祛邪,承制五脏,同时辅以顾护正气,减少各病理因素 “亢而为害”;缓解期重在健脾益气,辅以祛除伏邪,改 善“承制不及”,使机体重新恢复承制功能｡ “亢害承 制”理论为中医药调节 UC 免疫平衡提供了新的理论 支撑,但目前仍缺少深入的机制研究及大样本､多中 心的临床证据｡ 未来可以立足“亢害承制”理论构建 相应的基础与临床试验,进一步探究基于“亢害承制” 理论中医药对抗 UC 免疫失衡的科学内涵｡

图1 “亢害承制”理论与 UC 免疫失衡机制的病机联系

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基金资助:北京市自然科学基金面上项目(7202112);东直门医院科技创新专项项目(DZMKJCX-2023-001);

文章来源:王怡菲,王艳逊,陈航,等.基于“亢害承制”理论探讨溃疡性结肠炎免疫失衡机制[J].中国中医基础医学杂志,2024,30(12):2031-2035.