溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种以结直肠黏膜损伤为特征的慢性疾病，在我国发病率逐年升高，成为临床常见的疑难病，其病情迁延、反复发作，具有终身性、致残性，严重危害人民健康。随着病程的延长，癌变风险不断增加[1],30年的结肠炎相关性结直肠癌(colitis associated colorectal cancer, CAC)累计患病率高达17.8%[2],是结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的风险因素之一。慢性炎症是始动因素，“炎-癌”转化为病理演变过程，癌变是恶性结果，针对这一过程，运用中医药进行精准干预，有效控制，对降低CAC的发生具有重要的意义。

1、重视慢病管理，实施全程干预

1.1 动态监测，见微知著

UC具有慢性疾病的特点，如发病机制复杂，与遗传、环境、微生物、免疫遗传等多种因素有关，持续的肠道炎症，可导致组织损伤累积，出现并发症和肠外表现，目前尚无治愈的方法，需要进行长期的管理。常用的监测工具包括临床症状和患者自我报告结局、血清和粪便中的炎症生物标志物[如血沉、C反应蛋白(CRP)、粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin, FC)和粪便乳铁蛋白]、结肠镜检查以及影像学检查[3]。对癌变的监测可增加肿瘤标志物，如癌胚抗原，并采用规范的内镜监测，如最迟应在症状出现8年后接受肠镜筛查，并接受全结肠多部位活检，UC患者在初次筛查后，每1～3年接受肠镜检查，在症状出现20年后，可间隔1～2年复查，合并原发性硬化性胆管炎(PSC)需每年接受肠镜检查。肠镜筛查宜在UC病情缓解期进行[4]。监测策略应以主动动态监测为主，注意指标的综合合理使用，通过基线资料进行风险分层，并与治疗方案和治疗目标相结合。在症状方面，除采用患者的报告结局，也要重视中医证候学的价值，如体质辨识，寒热虚实表现及舌象的变化，从宏观层面把握病情的变化，结合微观指标的观察，达到见微知著的效果。

1.2 全程跟踪，防治结合

UC“炎-癌”转化是一个动态的演变过程，通过慢病管理，可以实施全程跟踪，根据炎症的变化，采取针对性干预措施。一是未病先防，如对具有UC家族史等因素的易感人群或有高危环境因素、腹泻临床表现的个体进行筛查和早期识别[5],针对高危因素进行适当的干预，如给予饮食指导避免炎症饮食，根据药食同源制定适合个体的中药食疗，对有肠黏膜屏障损伤及亚临床炎症的患者，可行中医药治疗[6]。二是既病防变，加强对炎症的控制，实现黏膜的深度愈合。注意结合病史、症状和肠镜病理检查结果对患者进行高、中、低风险进行分层，采取不同的监测和治疗策略。对中低风险的活动期患者，采用生物标志物加症状的评估策略以指导临床治疗[7],对有癌变高风险的重点人群，如发病年龄<40岁，广泛性结肠炎和严重的炎症，肠癌家族史，合并PSC,结肠狭窄、结肠腺瘤样息肉和异型增生等，进行结肠镜监测和相对应的治疗，如化学预防、中医药辨证施治、内镜下切除和外科手术治疗等。

1.3 数据管理，未来可期

CAC的预防是一个复杂的工程，贯穿“炎-癌”转化的全过程，涉及基因背景、炎症信号通路、肿瘤微环境、临床诊断、风险评估、个体化精准治疗和疗效评价等，在当下信息化时代，借助人工智能、机器学习和大数据管理，构建包含体质、证候特征要素、舌象变化等中医元素的风险预测模型，指导临床治疗，便于长周期、全链条的慢病管理，无疑是未来发展的方向[8]。

2、把握病机变化，紧扣关键环节

UC的“炎-癌”转化，也是病机演变的过程，洞察其标(病理因素)本(发病基础)之变化，病性之寒热虚实，病位之深浅，病势之发展，因机识证，辨证立法，依法处方，制动于先，是发挥中医药治疗优势的关键。

2.1 脾虚为本，勿忘肺肾

正气的盛衰，贯穿于疾病发生、发展、向愈的整个过程，决定预后和转归。脾胃为生命的后天之本，其主运化为人体提供源源不断的营养物质，是气血生化之源；居中焦为气机升降之枢纽，关乎气机升降出入，生长化收藏，生长壮老已。故脾气是形成正气的关键，发挥着“四季脾旺不受邪”的免疫功能。如脾胃虚弱，运化失健，水谷不归正化，反成湿邪之渊薮，故脾虚是UC发生“炎-癌”转化的病理基础，并和湿邪构成了重要的标本关系，孰盛孰衰，是病机的关键。在本病中，脾虚以气虚为主，脾气虚则精微化生不足，湿邪难以廓清，溃疡不易愈合，且随着病程的延长，体质的偏颇，可出现脾阳虚和脾阴虚的演变。

本病病位在大肠，与肺相关，盖肺与大肠表里之属。肺气的宣发肃降，维护大肠的传导功能，肺气不足则大肠不固；肺脾两虚，痰湿内蕴，下流大肠，则成痰泻。此外，肺在体合皮，主气属卫，黏膜亦属皮之范畴，肠黏膜屏障和免疫与肺气密不可分，肺气的正常与否，也影响到UC“炎-癌”转化的过程。

肾乃先天之本，为人体生命本原，肾气充足，则肺脾之气亦旺，反之则衰。幼年起病者，多肾元不足；生长迟缓，营养匮乏，形体不充者，常肾精亏损；久泻及肾，易致脾肾阳虚；金水相生，肺肾不足者不少。肾气的强弱与否，也是UC发生“炎-癌”转化的重要环节。

2.2 湿盛为标，淹滞兼化

湿为阴邪，其性黏滞，重浊难化，是导致UC的主要病理因素，在“炎-癌”转化过程中，湿与诸邪相合，呈现出致病的多面性。

湿热内蕴：UC活动期，湿热蕴肠，阻滞气血，损伤肠络，血败肉腐而成疡，以脓血便为主要症状的大肠湿热证是临床主要证型，也是结直肠黏膜炎症和屏障受损的外在表现。

寒湿阻滞：素体脾阳不振，嗜食寒凉之品，过用大寒之药，致湿从寒化，二阴搏结，易凝滞气血，戕伤脾肾阳气。临证可见腹部畏寒怕冷，受寒或进食生冷水果则腹泻腹痛加重。

风湿相合：风湿相合，内扰于肠，或肠风便血，或肠鸣漉漉，痛泻交作；外注经络，闭阻气血，痢痹同病，多致变证。

湿浊困阻：湿从浊化，是“炎-癌”转化的重要病理阶段。湿浊之邪，黏腻难解，困阻脾阳，耗伤正气；秽浊之气，滋生邪毒，由微渐著，促进了病变的恶性转化。

痰湿结聚：痰湿同源，同中有异，痰的致病特点如怪病多痰，顽病多痰，痰瘀相关，痰聚成积，积聚成瘤，故痰湿结聚，泄泻较难控制，肠镜下可见肠黏膜分泌物较多，假性息肉或增生性病变。

湿瘀互结：湿为瘀之始，瘀为湿之渐，肠络受损，气血不调，是本病的基本病机。湿瘀互结，初由血行不畅，络损血溢，继则瘀血阻滞，肠疡难愈，甚则瘀积成癥，成为治疗的难点。

湿毒蕴结：重度UC,湿热毒盛，邪气鸱张，肠腐血溢。如病情迁延不愈，湿浊久蕴，痰瘀聚积，酿毒生变。毒之所成，隐匿难察，毒之所发，病深难解，毒之所伤，耗劫气血，毒之所病，变证多端，为“炎-癌”转化后期阶段的病理特征，病理组织学检查，多见上皮内瘤变。

2.3 虚实转换，化变之道

虚实互为因果：UC“炎-癌”转化是一种虚实相兼之病，虚多责之于脾胃虚弱，及肾气亏损，实多责之于湿邪内聚，酿痰留瘀，化毒成癌。二者相互为因果，脾胃亏虚，无力运化，水液代谢不循常道，湿、痰、瘀久居肠道，聚而为毒，积而成癌。毒癌渐成，耗损人之正气以自养，正气日益亏虚，遂成虚劳之候。

虚实消长变化：在UC“炎-癌”转化过程中，正虚与邪实是处于一个动态变化状态，二者消长互换。脾虚日久，不能化生精微以养先天，肾失所滋，而见肾虚气化无力，正气愈亏，邪气愈盛，湿邪、瘀血、痰浊、癌毒蜂拥而起，由炎转癌，而见邪实之状。

3、注意病证结合，实现精准干预

3.1 病证结合，分层论治

UC的临床表现，以腹泻、黏液脓血便为主，但有不同的表型变化，带来临床处理的复杂化，在达到治疗目标的前提下，实现个体化的精准治疗，是目前相对优先可行的策略。基于此，临证对患者进行合理的分层论治是非常必要的。具体而言，一是病的明确诊断和规范分层，如疾病分型、分期(活动期、缓解期)和活动程度(轻度、中度、重度和急性重度)、病变范围(直肠、左半结肠、广泛结肠),有无并发症和肠外表现、是否合并感染、营养状况和生活质量评估、有无激素依赖和抵抗及难治性UC等[9]。二是在前者基础上结合内镜和病理对“炎-癌”转化过程的风险分层(低、中、高风险),亦可借助风险预测模型，如以中重度活动性炎症期UC、轻度异常增生体积较大、不可见或无法完全切除、多病灶4个参数构成UC-CaRE来判断疾病的转归，为制定合理的监测和干预措施提供支撑[10]。三是病证结合模式下的分层，如中西医结合的分层，活动期多见大肠湿热证，缓解期以脾虚湿蕴证为主，重度和急性重度常表现为热毒炽盛证，激素依赖多寒热错杂证、脾肾两虚证，生物制剂治疗无应答者常见脾肾阳虚证；结合客观指标和内镜病理变化的分层，如FC的增高与湿热证呈正相关，与脾虚证呈负相关[11],肠道纤维化狭窄多见肠络瘀阻证，肠息肉多见湿痰瘀结证，上皮内瘤变多见湿热瘀毒证。未来，随着基因诊断的临床应用，病证结合分层的精准水平将会得到极大提高；中医病证结合分层，根据患者的临床表现，结合疾病的核心病机，病理因素和病机演化规律，把握证的动态变化，实现精准施治。

3.2 动变制化，因机立法

UC的“炎-癌”转化是一个由量变到质变的过程，早期诊断，及时和全程规范治疗是必要的。《素问·六微旨大论篇》指出：“夫物之生从于化，物之极由乎变，变化之相薄，成败之所由也”。故当治其所生，防其所化，阻其所变。当视其正气之强弱，邪气之盛衰，病机之变化，证候之差异，因机立法，随证制方，合理选药。具体应用宜围绕以下3个关键环节进行。

培元固本：①益气健脾：以甘温或甘淡之品，健运中州，俾气血生化泉源不绝，是扶正固本大法。脾气旺则运化健，运化健则痰湿不生，邪气不张，扶正即是祛邪。临证取四君子汤为基础方，随证加味，脾虚湿胜者，取参苓白术散化裁。②健脾补肺：脾为肺之母，培土可以生金；肺为气之主，补肺可以强卫。补肺脾之气用药同源，可选用《医方集解》六君子汤(四君子汤加黄芪、山药)加味。临床合以炙肝散加诃子，可达补肺固肠。化痰愈疡之效。③补脾益肾：肾为气之根，久泻及肾，肾气受损，治当脾肾双补。夜间腹泻，五更尤甚，取四神丸；脾肾阳虚，久泻不止，形寒肢冷，选用附子理中汤加益智仁。

调和气血：刘完素《素问病机气宜保命集》所云“行血则便脓自愈，调气则后重自除”。调气和血为缓解本病症状，促进黏膜愈合，防止“炎-癌”转化的用药关键。调气，要在恢复人体气化之功，非独行气一法，如气滞者，木香、陈皮、枳壳以行之；气郁者，郁金、合欢花(皮),香附以解之；气虚者，党参、白术、茯苓以补之；气陷者，黄芪、白术、升麻以举之；气寒者，附子、干姜、肉桂以温之。和血，旨在维护血液畅行经脉，如血溢者，地榆、槐花、侧柏叶以止之；瘀热者，赤芍、丹皮、生地以散之；血瘀者，参三七、丹参、茜草以化之；瘀毒者，紫草、败酱草、白头翁以败之；血虚者，当归、熟地黄、阿胶以养之。

祛邪安正：①清热化湿，湿热是炎症的外在综合表现，而控制炎症是阻断UC“炎-癌”转化的关键之一，清肠化湿是常用治法，经方黄芩汤、葛根芩连汤、白头翁汤及后世芍药汤向为临床所用。临证时可组成药阵，转换使用，以提高临床应答。②温化寒湿，寒湿所困者，十之一二，治当选用芳香化湿和苦温燥湿之品，如藿香正气散、平胃散等。用药注意运脾温通调气，如白术、干姜、桔梗、枳壳、白芷，盖气化则湿化。③祛风胜湿，风湿相合，痛泻责之肝脾失调，治取痛泻要方；便血责之肠风内扰，如槐花散之荆芥穗；清阳不升之注泻，取羌活、防风、柴胡、升麻以升提，亦《医宗必读·泄泻》“地上淖泽，风之即干”之意。④化湿泄浊，湿浊稽留，清浊不分，治以芳香化浊，如藿香、佩兰、砂仁、豆蔻仁、石菖蒲，甚则草果、厚朴、槟榔；或宣清泄浊，如茯苓、猪苓、僵蚕、土茯苓；或清热祛浊，如败酱草、薏苡仁、冬瓜子、鱼腥草、合欢皮。⑤化湿涤痰，痰湿同源，治则同中有异，同者，俱需重视调肺运脾，部分治湿药亦作化痰之用。如法半夏、陈皮、茯苓等。异者，化痰有散结作用，肠镜下见到增生性疾病。或久泻不止，可痰湿同治，酌情加用浙贝母、山慈姑、黄药子、桔梗等，桔梗亦有排脓泄浊作用(排脓散方)。⑥燥湿化瘀，痰湿互结，搏血成瘀，预示着病情的进一步发展，在上述用药基础上，应加化瘀消癥之品，常用如三棱、莪术、参三七、酒当归、石见穿等。⑦祛湿解毒，针对湿浊痰瘀酿毒的病机，临证在化湿袪浊，涤痰散瘀的基础上，加用解毒消瘤之品，可组成若干药对，转换使用，以保持药效的持续性，常用药对有白花蛇舌草、藤梨根；土茯苓、椿根皮；败酱草、薏苡仁；僵蚕、乌梅；苦参、浙贝母；莪术、石见穿；半边莲、半枝莲；黄芩、露蜂房等，病情顽固者，可酌加全蝎、蜈蚣等虫类之品。

3.3 中西协同，各展所长

在“炎-癌”转化不同时期，应采用中西医协同，控制疾病进展。如早期诊断和及早治疗以控制慢性炎症，通过内镜监测早期发现异型增生及时予以干预等。异型增生分息肉样病变、非息肉样病变和内镜不可见病变，是癌前病变的主要阶段，也是切断癌变的重要关口，对息肉样病变或非息肉样病变≤2 cm, 无浸润性癌或纤维化病灶，边界清晰，应由高级内镜医师行内镜下整块切除[内镜下黏膜切除术(EMR)、内镜黏膜下剥离术(ESD)或混合ESD],通过染色内镜或电子色素内镜+靶向活检进行密切监测。非息肉样病灶>2 cm, 无浸润性癌或纤维化的特征，边界清晰，由高级内镜医师采取ESD,无法内镜切除则行手术切除，行染色内镜或电子色素内镜监测+靶向和随机活检的强化监测。不可切除的大病灶(边界不清),则手术治疗。随机活检发现异型增生，由第2位病理学家确认，由内镜专家采用染色内镜+随机和靶向活检重复结肠镜检查。多灶性高级别或低级别异型增生，应外科手术治疗。UC中散发性腺瘤，应内镜下整块切除。在内镜和手术治疗后，应积极给予中医药治疗，采用扶正祛邪法，以四君子汤联合黄芪、仙鹤草为基础方，加黄芩、白头翁清热化湿，炒薏苡仁、山药健脾止泻，土茯苓、败酱草导浊祛毒，苦参、白花蛇舌草清热解毒，莪术、参三七化瘀软坚。

4、阐明作用机制，优化临证方药

4.1 方证效应，切合临床

针对UC“炎-癌”转化机制的中药处方药效学研究方兴未艾，是本领域的热点之一。临床应充分利用其研究成果，作为制定治疗方案的参考。如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)维持慢性炎症并促进肿瘤进展和血管生成，核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)在CAC的发生中起着重要作用，而50%的CAC肿瘤发生异常NF-κB活化。甘草泻心汤治疗UC 8周后，血清TNF-α、粪大肠杆菌、肠球菌数量，血清白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平，黏液脓血便、里急后重、肛门灼痛、小便短赤评分降低，双歧杆菌、乳杆菌、血清白细胞介素-10(IL-10)水平升高[12]。研究显示，黄芩汤可调节PINK1/Parkin信号通路，促进PINK1与Parkin蛋白的表达，激活线粒体自噬，调节机体的炎症反应，维持细胞内部稳定，改善UC大鼠的行为体征与病理评分[13]。Toll样受体(TLRs)是胃肠道炎症的递质，可能是CAC风险的调节剂。黄芩汤还可抑制TLR4蛋白的表达，影响MyD88引发信号通路下游的功能，抑制NF-κB的活化，减少了一氧化氮、IL-17等促炎因子的释放[14]。葛根芩连汤可通过激活PPAR-γ信号通路，抑制NF-κB的活化，降低促炎因子分泌，改善肠道损伤[15]。芪芩护肠方可通过激活JNK/p38/MAPK信号通路改善AOM/DSS诱导的CAC小鼠肿瘤发生率[16]。

4.2 选药有据，配伍得当

在传统用药和现代临床研究的基础上，对有效药物和配伍进行深入的机制研究，进而指导临床选药组方，无疑是一个重要途径。黄芪颗粒治疗后，UC患者血液中免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、TNF-α、IL-6、IL-8水平较治疗前显著降低，同时抗炎因子增加[17]。党参水煎液能显著降低UC模型大鼠疾病评分，上调超氧化物歧化酶，下调丙二醛和NF-κB,抑制结肠组织中IL-6、TNF-α表达，促进IL-10表达[18]。甘草水提取液灌胃能够显著改善UC模型小鼠症状，通过调节NF-κB信号通路，恢复Th17/Treg细胞平衡，从而减轻肠道炎症[19]。乳香(醋炙)可通过抑制CYP7A1来调控初级胆汁酸的合成，回调UC患者机体初级胆汁酸水平，从而对UC发挥治疗作用[20]。青黛可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路和调节肠道微生物缓解肠炎[21]。吴茱萸与黄连配伍可能提高葡萄糖转运从而改善结肠能量代谢，促进屏障修复[22]。附子、干姜配伍可通过抑制慢性UC模型小鼠结肠组织NF-κB的表达，降低血清中IL-1β、IL-6含量，增加血清IL-10含量，减轻慢性UC结肠黏膜炎症[23]。这些研究结果为临床合理选用药物提供了有价值的信息。

4.3 明确成分，靶向用药

中药成分众多，作用机制复杂，通过对抑制UC“炎-癌”转化有效成分的筛选和阐明微观机制，结合中药配伍理论和临床实践，进行精确组方，有助于提高临床疗效。如苍术挥发油和醇提物可促进杯状细胞分化，调控肠道免疫应激反应，减轻肠道炎症[24]。菊三七醇提物可促进杯状细胞分化，维持肠黏液屏障完整性，进而治疗UC[25]。白藜芦醇是一种从植物中提取的非黄酮类多酚有机化合物，最初从毛叶藜芦中分离出来，大量存在于虎杖等中药中，已被证明有多种生物活性，包括抗炎、抗癌等[26]。连翘酯苷A可促进IL-4的分泌，抑制炎症反应，提高机体的免疫平衡，从而延缓炎症反应的发生[27]。姜黄中的姜黄素可通过下调自噬蛋白(Beclin-1、LC3-Ⅱ/Ⅰ)表达抑制炎症反应，促进UC肠道黏膜修复[28],还可通过抑制TLR/MyD88信号通路，调节Breg细胞的分化和功能，减轻DSS诱导结肠炎小鼠疾病症状[29]。芍药苷可通过重塑结肠炎模型小鼠肠道菌群来调节胆汁酸代谢紊乱，进而修复肠屏障损伤，降低肠道炎症[30]。

5、结论

总之，重视UC“炎-癌”转化全程监测，明确UC“炎-癌”转化的中医病理基础及病机演变规律，注重中西医治疗方法的协同应用，确立针对UC“炎-癌”转化基本方药，明确中药有效物质和相互药理作用及多靶点网络调控机制是防治UC“炎-癌”转化的有效策略。

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基金资助:国家中医药管理局高水平中医药重点学科项目(中医脾胃病学)[No:国中医药人教函(2023)85号];国家自然科学基金(No:82274483);江苏省中医药科技发展计划重点项目(No:ZD202212);

文章来源:沈洪,邢敬,胡静怡,等.溃疡性结肠炎“炎-癌”转化的中医药防治策略[J].中国中西医结合消化杂志,2024,32(05):379-384.