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基于数据挖掘探索中医药治疗湿热型溃疡性结肠炎用药规律

2024-11-21 52 上传者：管理员

摘要：目的探讨中医药治疗湿热证溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)的用药规律。方法检索现有文献数据库的中药复方治疗湿热证UC的随机对照研究。运用中医传承辅助平台对本研究纳入的中药方剂进行用药频次分析、性味归经分析，并预测潜在新方。结果研究纳入方剂共计136首，涉及中药153味。使用频率前5位的中药有甘草、黄连、木香、白芍、黄芩。分析药性，以寒性药最多，温性次之。药味排序为苦味、甘味、辛味、酸味、咸味。药物归经以脾经、胃经为主；药物聚类分析得到潜在新方4首。结论中医药治疗湿热证UC以清热燥湿、理气健脾为原则，并应全程顾护脾胃，调气化滞。治疗UC不可一味应用苦寒之品，应寒温并用。

关键词：
UC
中医传承辅助平台
泄泻
湿热证
溃疡性结肠炎
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溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)是一种发于结肠、直肠的慢性非特异性炎症性疾病，其发病机制尚未完全阐明，目前认为其发病与遗传因素、环境因素、肠道免疫失衡、肠道菌群紊乱、肠黏膜屏障功能障碍等相关[1]。目前西医治疗方法主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素制剂、免疫抑制剂、生物制剂等，但以上治疗方法存在不良作用明显、易复发等诸多不足。中医药通过整体观念，辨证论治在诱导、维持UC症状缓解，防治UC并发症等方面具有明显优势，因此探索中医药治疗UC的用药规律对于提高UC临床疗效，减轻患者及社会经济负担具有重要意义。

近年来，中医药防治UC的临床、基础研究日益增多，众多医家对UC的病机认识、辨证分型具有一定的差异。大量临床研究及回顾性分析发现，湿热证(大肠湿热证、湿热内蕴证等)是活动期UC的主要证型。临床中治疗湿热证UC的方药既有芍药汤(《伤寒论》)、藿朴夏苓汤(《医原》)等经方、古方加减，又有医家自拟验方，涉及药物种类繁多，难以把握其中精髓。本研究借助中医传承辅助平台对现有文献数据库涉及中医药治疗湿热证UC的随机对照研究进行筛选，探索组方规律，寻找核心药物、药对，为临床治疗湿热证UC的遣方用药提供参考。

1、资料与方法

1.1 资料来源

检索中国知网(China national knowledge infrastructure, CNKI)、万方、维普、PubMed数据库中的期刊论文，检索词包括“溃疡性结肠炎”“湿热”“久痢”“随机”等，英文检索词包括“ulcerative colitis”“damp-heat syndrome”“randomized”等。检索时间选择从建库到2024年6月30日。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①中药复方干预湿热证(大肠湿热证、脾虚湿热证等)UC患者的随机对照临床研究；②中药复方干预方法为口服，且中药复方组成清晰；③干预组/试验组与对照组之间在干预措施方面的惟一区别是口服中药复方；④研究中根据症状对中药复方进行加减的，只纳入主方。排除标准：①干预措施为中成药者；②中药方剂组成不完整，剂量不清晰者；③同一作者对同一方剂针对UC的多项研究，只纳入最近发表的文献；④治疗效果无明显改善者。

1.3 数据录入及数据库建立

中药名称参照《中华人民共和国药典》[2]、《中药学》[3]进行规范化处理，如“生黄芪”统一为“黄芪”等。

1.4 统计学分析

将建立的数据库上传到中医传承辅助平台(V 2.5),分析纳入统计的数据，分析方剂中的中药四气、五味、归经、功效类别，并对中药进行关联规则分析。

2、结果

2.1 频次分析

符合纳入标准的方剂共136首，涉及中药153味，总频次为1491。其中甘草出现的频率最高，为104次。出现频次≥20次的中药有25味，按照中药出现的频率进行排序，得到的前5位依次为甘草，黄连，木香，白芍，黄芩。见表1。

表1 高频中药使用频次表

2.2 中药四气

136首方剂中，寒性药物出现的频次最高，其次分别为温性、平性、凉性、热性。见表2。

2.3 中药五味

136首方剂中，苦味药物出现的频次最高，其次分别为甘味、辛味、酸味、咸味。见表3。

2.4 中药归经

通过对涉及的药物归经进行统计发现，归脾经、胃经的中药最多，随后依次是肝经、大肠经、肺经。见表4。

表2 中药四气频次表

表3 中药五味频次表

表4 中药归经频次表

2.5 中药功效

将高频药物分类进行统计分析，得出位列前5位的高频药物分类依次为清热药、补虚药、理气药、止血药、利水渗湿药。见表5。

2.6 药物关联规则分析

利用中医传承辅助平台进行药物关联分析，设置最小支持度为0.5,设置最小置信度为0.6,最终得到27条关联结果，其中2药关联14条，3药关联13条。见表6。

表5 中药功效分类统计表

表6 中药关联规则分析

2.7 中药聚类分析

聚类分析总结4组核心处方，组合1:甘草，黄芩，黄连，当归，木香，白芍；组合2:黄连，甘草，木香，马齿苋，当归，白术组合3:白头翁，黄连，秦皮，黄柏，甘草，木香；组合4:甘草，黄连，党参，木香，薏苡仁，白术。见表7。利用平台进一步将 k-means 算法与回归模型结合进行展示，图中分类较清晰、重叠较少，提示组合3、组合4药物组成清晰，更接近核心药物。见图1。136首方剂中，含有“甘草，黄连，党参，木香，薏苡仁，白术”的类似方剂有40首，其次，含有“白头翁，黄连，秦皮，黄柏，甘草，木香”的类似方剂有39首。两者主要药物包括：白头翁、黄连、黄柏、秦皮、木香、白术、党参、薏苡仁、甘草。

表7 核心药物组合

3、讨论

UC是炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)的一种临床亚型，病变累及结肠、直肠，临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重等[4]。中医并无与UC完全对应的病名，根据其腹泻、黏液脓血便、腹痛等主要临床表现，可将其归属“泄泻、痢疾、肠澼”等范畴。现有西医治疗方法存在诸多局限性[5]。中医药整体观念、辨证论治，治疗UC疗效显著，不良作用小，在UC治疗中具有明显优势[6,7]。本研究利用中医传承辅助平台挖掘中医治疗UC活动期湿热证的用药规律，以期为中医药治疗UC提供参考。

图1 潜在新方核心网络图

UC病位在大肠，与脾、胃、肝、肺、肾等密切相关。治疗应以调理脾胃为本，兼以疏肝理气，清化大肠湿热。本研究发现，治疗湿热证UC的中药归脾经、胃经最多，肝经紧随其后。脾为后天之本，气血生化之源，《景岳全书》载：“泄泻之本，无不由于脾胃”,强调脾胃虚弱在UC发病中的重要作用。脾胃为气机升降之枢纽，脾主运化，亦为生痰之所，脾胃虚弱，运化无力，升降失常，水液停聚，湿郁而化热，下注大肠，熏蒸肠道，热迫血妄行，肠络腐败化为脓血，可见赤白下痢。《证治要诀·痢》载：“治法当以顺气为先，须当开胃”,《寿世保元》提出：“痢稍久者，不可下，胃气败也”,以上均强调胃气重要性，提示顾护脾胃是治疗UC的重要原则之一。《医方考》曰：“泻责之脾，痛责于肝；肝责之实，脾责之虚”。《调经论》亦曰：“志有余则腹胀飧泄”。《素问·宝命全形论》云：“木得金而伐，火得水而灭，土得木而达，金得火而缺，水得土而绝”。UC是消化系统心身疾病之一[8],患者情志不畅，肝失条达，气郁化火，失于疏泄，肝气横逆，木克脾土，横逆犯胃，影响脾胃功能；患者长期困扰于腹泻、黏液脓血便、腹痛症状的反复发作，加重情志失调。因此，补脾胃之不足应贯穿治疗UC的全过程，同时应该疏泄肝气。

UC活动期以湿热证为主，又表现为虚实夹杂，本虚标实。以脾胃虚弱为本，无力运化水液，中焦气机升降失和，水湿内停，郁久化热，病性以湿热为主，湿热胶结肠道，致血络损伤，腐肉败血。王冰提出：“湿盛则内攻于脾胃，脾胃受湿则水谷不分，水谷相和，故大肠传导而注泻也”。湿为阴邪，易伤阳气，且脾虚久泻，泻下不止则关门不固，气随泻去而愈虚，气去则阳虚，长此以往，脾阳受损，脾胃虚寒。《本草纲目》载：“五性焉，寒热温凉平”。本研究发现，治疗湿热证UC的方剂用药以寒性所占比例最高，其次为温性，平性。《临证指南医案》曰：“太阴湿土，得阳始运”。在治疗UC时，一味使用寒凉药物易损伤脾胃，脾胃运化失常，生湿化热，胶着肠道。从中药四气分析可见治疗湿热证UC并非单纯使用寒凉药物，而是主张寒温并用。

药物五味为酸、苦、甘、辛、咸，《素问·藏气法时论》载：“辛散、酸收、甘缓、苦坚、咸软”。本研究通过分析中药五味发现，近半数为苦味药(44.88%),其次为甘味药(27.10%)。《素问·脏气法时论》载：“脾苦湿，急食苦以燥之”。苦，能泄、能燥、能坚，味甘者，能补、能和、能缓。《素问·至真要大论》载：“夫五味入胃，各归所喜……甘先入脾”。根据本研究结果可知，温性药物、甘味药物使用频次仅次于寒性药物和苦味药物。甘温能和、能缓，可以避免苦寒太过，损伤脾胃阳气。

本研究分析药物分类发现，治疗UC湿热证高频药物功效分类前5位为清热药、补虚药、理气药、止血药、利水渗湿药，所占比例累计超过80%,其中半数以上为清热药及补虚药，由此可见，在UC的治疗中，以清热化湿、补益脾胃、活血化瘀、理气化滞为主，针对湿热之标，脾虚之本。本研究结合高频药物及聚类分析所总结的潜在新方，组成为白头翁、黄连、黄柏、秦皮、木香、白术、党参、薏苡仁、甘草，可看作是在白头翁汤基础上加木香、白术、党参、薏苡仁、甘草，注重顾护脾胃，理气化滞。

《诸病源候论》记载：“然其痢而赤白者，是热乘于血，血渗肠内则赤也”“热气乘之，血性得热则流散也”,强调了“热”入血分，迫血妄行，“血渗肠内”或“流散”,从而出现了便血。本研究中，清热药主要为黄连、黄芩、白头翁等清热燥湿、清热解毒类药物。黄连厚肠止泻，善于清脾胃大肠湿热，为治痢要药。现代研究表明黄连具有抑制炎症反应、调节免疫失衡、调节肠道菌群及代谢，增强黏膜屏障的作用[9-11];黄芩苦寒，善于清肺胃胆及大肠之湿热，《神农本草经》曰其“主诸热黄疸，肠澼泻痢……恶疮疽蚀火疡”。黄柏苦寒，长于清利下焦，除大肠湿热以治疗泻痢。白头翁归胃、大肠经，功擅清热解毒，凉血止痢，善清胃肠湿热及血分热毒，为治疗热毒血痢之良药。复方白头翁汤广泛应用于UC的临床和基础研究中，研究发现单药白头翁有效成分为anemoside B4,具有调节肠道菌群及相关炎症信号[12,13]、调节线粒体功能及自噬[14]、促进肠黏膜修复的作用[15]。

补虚药主要包含白术、党参、甘草。甘草，性平味甘，归心、肺、脾、胃经，具有补脾益气，止咳祛痰平喘，缓急止痛，清热解毒，调和诸药的作用。《神农本草经》将其列为上品，素有“国老”之称。《长沙药解》载甘草“味甘，气平，性缓。入足太阴脾、足阳明胃经。备冲和之正味，秉淳厚之良资，入金木两家之界，归水火二气之间……调济气血之灵丹”。有学者采用网络药理学方法探讨甘草治疗UC的作用机制，发现甘草可以通过丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、血管内皮生长因子A(VEGFA)等多个靶点治疗UC[16]。党参归脾、肺经，补脾肺气，补血，生津。与人参相比，党参力缓，性味甘平，补虚不留邪。《本草从新》评价党参：“中气微虚，用以调补，甚为平安”。白术，甘、苦、温，归脾、胃经，功善益气健脾、燥湿利水、止汗安胎。白术为“脾脏脾气健脾第一要药”,《本草通玄》载：“补脾胃之药，更无出其右者。土旺则能健运……土旺则能胜湿”“无湿不成泄”。网络药理学及实验验证发现，白术提取物可能通过平衡促炎因子与抗炎因子、增强抗氧化和调节脂质代谢治疗UC[17,18]。

气机阻滞，不通则痛，故可见里急后重、腹痛等症状。本研究中理气药主要为木香，木香行气止痛，健脾消食，《本草求真》记载：“木香，下气宽中，为三焦气分要药”。木香味辛、苦，辛行苦降，善行大肠之滞气，为治疗湿热痢里急后重之要药。利水渗湿药主要为薏苡仁，功擅利水渗湿，宜用于脾虚湿盛泄泻。《本草纲目》曰：“薏苡仁，阳明药也，能健脾益胃……土能胜水除湿，故泄泻、水肿用之”。现代研究发现，薏苡仁提取物能够调节细胞焦亡，改善UC肠屏障功能[19]。

综上所述，中医药治疗湿热证UC以清热燥湿、理气健脾为原则，并应全程顾护脾胃，调气化滞。治疗UC不可一味应用苦寒之品，应寒温并用。

参考文献:

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