IgA肾病发病率占原发性肾小球疾病的45.45%～58.2%[1],临床上多见血尿和(或)蛋白尿,或合并有肾功能减退等严重肾脏损伤表现,是我国肾脏病患者进入肾脏替代治疗的最主要原因[2],如不及时诊治或可发展为终末期肾病(ESRD)[3]。临床上常使用糖皮质激素联合细胞毒药物进行治疗[4,5],但其治疗的安全性仍存在争议,长期预后及副作用有待证实。中医药因副作用少、效果明显,优势显著。

熊国良教授是深圳市名中医,现任世界中医药学会联合会临床用药安全研究委员会副会长兼秘书长,深圳市中医药学会肾病专业委员会主任委员,从事中医临床工作40余年,擅长运用中医和中西医结合治疗内科疑难杂症和泌尿系统疾病,对Ig A肾病的中医药治疗颇有心得,且注重发挥中医药的优势和特色。本研究通过数据挖掘探索熊国良教授治疗Ig A肾病的临床经验及用药规律,为治疗Ig A肾病提供参考。

1、资料与方法

1.1处方来源

收集2017年1月-2021年9月初次就诊于深圳市中医院(广州中医药大学第四临床医学院)熊国良教授门诊的IgA肾病患者中药处方,共计129例。

1.2纳入标准

(1)参照《肾脏病学》[6]Ig A肾病诊断标准:免疫病理:主要表现肾小球系膜区以Ig A或Ig A为主的免疫球蛋白沉积,伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积;(2)门诊首次就诊处方;(3)中药处方中药物组成完整;(4)患者症型及药物剂型均不受限。

1.3排除标准

(1)未使用中医治疗;(2)四诊摘要、诊断、用药及用量等资料不全者;(3)未按规定服用药物;(4)合并有心、脑、肝、肾等严重原发性疾病、精神病者。

1.4中药规范

参考《中华人民共和国药典》[7]对药名予以规范,如麸炒枳实统一为枳实,醋延胡索统一为延胡索。各种炮制方法、药用部分除有个别特殊临床意义的(如大黄炭、小蓟炭等),其他不予区分。

1.5使用软件

本研究借助中医传承辅助平台(V2.5)软件进行数据分析。

1.6数据库建立

根据诊断、纳入及排除标准,最终收录中药处方116首,并将相关数据录入至中医传承辅助平台以构建数据库。

1.7数据分析

采用“用药模式”对药物频次、药物属性、归经进行统计,采用“方剂分析”“组方规律”进行关联规则、新方分析。

2、结果

2.1药物频次及中药类别分析

将116首处方中所涉及药物进行“药物频次分析”,共计90味中药,并借助Excel表,按用药频次的顺序将中药从高到低排序,用药频次≥63次共计16味中药,分别为黄芪、丹参、山茱萸、熟地黄、紫苏叶、莲须、金樱子、芡实、蝉蜕、薏苡仁、赤小豆、益母草、白茅根、小蓟炭、鬼箭羽、蝉花,为高频药物(甘草为使药无特殊分析意义,予以排除)。见图1。

图1熊国良治疗Ig A肾病处方中用药频次≥63次的中药频次统计

2.2药物性味归经分析

2.2.1性味

90味药物四气分布:温性药物使用频率最高,其次为平性和寒性药物;五味中甘味药物使用频次最多,其次为苦味和涩味药物。见图2。

图2熊国良治疗Ig A肾病处方中药物四气五味分布

2.2.2归经

90味药物归经分布:从高到低依次是肝、肺、脾、肾、心经。见图3。

2.3基于关联规则组方规律分析

将支持度个数设置为90(药物组合在所选处方中出现的频次),置信度设置为0.95(当“->”左侧药物出现时,本参数越接近1,右侧药物出现的概率越高[8]),通过对相关药物关联规则的挖掘,药物组合使用次数≥94次的有8个(见图4),部分药物关联规则见表1,将药物之间的关联性进行“网络展示”(见图5)。

图3熊国良治疗Ig A肾病处方中药物归经分布

图4熊国良治疗Ig A肾病处方中药物组合中使用次数≥94次

表1熊国良治疗Ig A肾病处方中部分药物组合关联规则

2.4新方分析

基于改进的互信息法分析模式,设置相关度为8,惩罚度为2,首先对药物组合进行聚类分析,然后通过复杂系统熵聚类算法,演化出8项的核心组合(见表2)。在8个核心组合的基础上进一步提取新处方,最终得到4个新处方(见表3),新方药物关系展示见图6。

图5熊国良治疗Ig A肾病处方中药物之间的关联性网络展示(支持度=90,置信度=0.95)

表2熊国良治疗Ig A肾病处方中用于新方聚类的核心组合

图6熊国良治疗Ig A肾病处方中新方药物展示

3、讨论

Ig A肾病若以蛋白尿为主,可归属于中医学“尿浊”;若以肉眼血尿或镜下血尿为主,则可归属于中医学“血尿”;部分表现为肾病综合征者,则相当于中医学“水肿”等范畴[9]。《素问·风论》曰:“以冬壬癸中于邪者为肾风”,首次提出“肾风”这一病名,后世医家亦有称Ig A肾病为“肾风”。其病变后期,全身脏腑虚衰,则可归属于“虚损”等范畴,部分患者甚则出现高血压及肾功能异常。熊教授认为肾为先天之本,五脏之根,枢机之源,肾病久必连及他脏。《内经》云:“五脏相通,移皆有次。”由五脏相关学说可知,五脏功能相互影响,五脏之气可以相生、相克、相儒、相乘,一脏之气偏盛或偏衰,均将直接影响其余四脏的生理功能[10]。

Ig A肾病的病因病机主以本虚标实,实者,责之风、热、湿、瘀邪为主;虚者,责以阴虚、气虚为主[11]。病变初期,常由于肺系外感风邪,风邪袭咽,郁于肺卫,肺失宣发肃降,外邪循经下传,损伤肾络,则发为水肿、血尿、蛋白尿;《诸病源候论》言:“心主于血,与小肠合,若心象有热,结于小肠,故小便血也”,情志不畅,心气郁滞,郁而化火,热乘下焦,精微下泄,则生血尿、蛋白尿[12]。病变中期,若外邪尚未除去,或久用激素等辛热药物,损伤脾胃,失于健运,水反为湿,湿郁久化热,热迫血络,精微外溢,则见血尿、蛋白尿。病变后期,病程绵延,“久病致虚”,久之肾阴亏虚,水不涵木,肝阴受损,肝失疏泄,气机不畅,气血运行不畅,气滞水停,血凝成瘀,血不归经,精微外溢,引发或加重水肿、血尿、蛋白尿[13];肾阴亏虚,上济心阳乏源无力,不能上奉于心,患者常可见肝肾阴虚、心肾不交等症[14];久病耗气伤阴,气阴两虚,阴损及阳,阳损及阴,最终气血阴阳俱虚。无论是实邪阻滞,还是正气亏虚,均可造成经脉不畅之瘀血,因此瘀血既是疾病进展过程中出现的病理产物,又是加重疾病发展的致病因素。

熊教授基于“五脏相关学说”,治疗Ig A肾病不止于肾,亦从肝、肺、脾、心四脏入手,重视标本同治,治本善补益肝肾,健脾益气,补肺固表,兼以固肾摄精、交通心肾,辨证祛邪,善于解表祛风、清热祛湿,并将活血化瘀贯穿始终。以上均可从熊国良教授临床用药规律体现。

3.1用药频率分析

根据药物使用频次统计,其中使用频次最高的16味药如下:黄芪、丹参、山茱萸、熟地黄、紫苏叶、莲须、金樱子、芡实、蝉蜕、薏苡仁、赤小豆、益母草、白茅根、小蓟炭、鬼箭羽、蝉花。分析可知,熊教授治疗Ig A肾病以扶正为主,兼以祛邪。大多以滋补肝肾、固肾摄精为主,如山茱萸、熟地黄、金樱子、芡实、莲须等,莲须又兼以清热养心;健脾益气等药物也位居前列,如黄芪、薏苡仁、赤小豆,黄芪兼可补益肺卫,薏苡仁、赤小豆兼以祛湿;鬼箭羽、丹参活血化瘀;蝉蜕、紫苏叶解表祛风;小蓟炭、白茅根凉血止血,清热解毒。

黄芪、丹参、山茱萸、紫苏叶位居用药频次前列。黄芪甘,微温,归肺、脾、肾经,黄芪补五脏诸虚,为补药之长,可用于一切气虚血亏之证,故方中重用。《神农本草经》曰:“黄耆,味甘,微温,主痈疽久败创,排脓止痛,大风,痢疾,五痔,鼠瘘,补虚,小儿百病。”后世医家扩展其用法,用于补脾肺肾三焦之气。现代研究显示,黄芪能改善肾脏血流动力学,延缓肾病发展[15]。山茱萸,味酸、涩,归肝、肾经,主补益肝肾,涩精固脱。熊教授临床发现,患者就诊时多进入病变中后期,多见肝肾阴虚等症,如腰膝酸软、口燥咽干、五心烦热等,并伴有蛋白尿、血尿,此期重在滋补肝肾之阴。黄芪、山茱萸二者配伍,一补一收,共奏补肝肾、涩精气、固虚脱之功,可有效改善病变后期患者肝肾阴虚、气阴两虚诸症,并可减少蛋白尿、血尿。丹参,苦,微寒,归心、肝经,逐瘀生新,调血敛血,安神宁心,一可制约方中补益药温热燥烈之性而无耗伤阴血之弊;二可化瘀血,解瘀血日久所化之热;三可养心安神,改善后期心肾不交所致心烦失眠等症。由此,反映出熊教授治疗时注重“活血化瘀”。紫苏叶,辛,温,归肺、脾经。《本草正义》云:“紫苏,芳香气烈。外开皮毛,泄肺气而通腠理;上则通鼻塞,清头目,为风寒外感灵药;中则开胸膈,醒脾胃,宣化痰饮,解郁结而利气滞。”Ig A肾病急性期多由外感风邪所致,外感风寒,或风寒化热,肺气不利,邪气易入。基于“急则治其标”原则,应以祛邪为主,治以发散风寒,宣肺散邪,此期常用祛风解表药。紫苏叶除早期能疏风宣肺外,在疾病晚期,《本草逢原》云其:“能散血脉之邪”,可微微汗出以“开鬼门”,使诸邪由皮毛、腠理排出。以上均可体现熊教授治肾病基于“五脏相关学说”,治病不止于肾,治肾不忘四脏,使五脏健运,病症自除。

3.2药物性味、归经分析

熊教授治疗Ig A肾病的药物四气以温、平、寒为主,五味以甘、苦、涩为主。可以看出,熊教授临床用药以甘温之品为主,甘温药能补益和中、调和诸药,但温补药多有伤阴化燥之弊,故在气候炎热的岭南地区常灵活配伍平、寒之品以制约其温燥之性。病变后期,耗气伤阴,多使用甘寒药物以助阴液生成。针对蛋白尿、血尿等症,多用收涩药固肾摄精。收涩药多以涩味为主,再辅以补益药培本补虚,防治耗散过度。补益药与收涩药,一敛一补,一阴一阳,最终可达到滋阴养液、平补阴阳、益气固摄之功。熊教授针对病程“风、湿、热、瘀”等标实之邪,善用苦味药,《药品化义》归纳苦味的功能为:“苦坚脆,燥湿,直行,降下,涌泄,祛垢,解毒,开导,养血,补阴”,与熊教授强调“标本同治”的思想不谋而合,且熊教授用药更为灵活,配伍更为得当。

此外,补益药多归肝、脾、肾二经,收涩药多归肝、肾二经,活血化瘀药主归肝、心二经,祛风解表药主归肺、脾二经,清热药主归肝、肺、心经。药物归经分析显示,频次最高为肝、肺、脾、肾四经,与药物频次分析结果一致。所用中药涉及肾,但归属肝、肺、脾最多,再一次印证了“五脏相关学说”,充分体现熊教授准确把握五脏关系,紧抓疾病之本,且用药紧扣病因病机,治病求本。

3.3用药模式及关联规则分析

使用最多的药物组合中,一共涉及5味药物,分别是黄芪、熟地黄、山茱萸、丹参、紫苏叶,结合高频药物图可知,这5味药物是熊教授治疗Ig A肾病的核心药物。

结合关联规则分析可见,黄芪-山茱萸、黄芪-丹参、熟地黄-紫苏叶、黄芪-紫苏叶、鬼箭羽-蝉花、薏苡仁-赤小豆,金樱子、芡实-丹参,熟地黄、山茱萸-丹参均是熊教授常用药物组合。鬼箭羽-蝉花亦是熊教授常用特色药对。

黄芪-山茱萸,黄芪可升举大气,却无固脱之力,山茱萸可收敛固脱,而益气之效尤弱。黄芪、山茱萸相伍为用,补中有收,升潜相宜。山茱萸具有强阴益精之效,可补肝之体;黄芪可益气生发,能补肝之气,二者相配可使肝气生发有源,体用互彰。

黄芪-丹参中黄芪补气、利水、生津、养血;丹参养血活血,“一味丹参,功同四物”,气为血之帅、血为气之母,两者配伍,补气生血,兼活气血,补而不滞,共奏益气化瘀、通络生脉之功,有效缓解病变后期因气虚血瘀、气滞血瘀引起的腰痛、心悸、水肿等症。研究显示,黄芪有效成分黄芪甲苷配合丹参有效成分丹参酚酸,能改善体内气虚血瘀状态及微血管损伤[16],提高肾小球血流灌注量,减轻肾功能损伤[17],且在一定程度上保护肝细胞[18]。

熟地黄-紫苏叶中熟地黄补益肝肾,紫苏叶为风药,可行气宽中。久病易致肝之疏泄失常,气机失于调达,化生“内风”,气机郁滞,瘀血阻滞血络,加重蛋白尿、血尿。对于慢性肾炎长期难治性蛋白尿,在补益肝肾基础上加入风药,风药禀风气主行主散之性,能通瘀血,畅达肝气,推动血瘀消散和清除,亦可舒缓肝肾阴虚、风阳上扰动所致眩晕、耳鸣等症状。

黄芪-紫苏叶两者搭配化裁于参苏饮,因广东气候湿热,将性温人参改为微温之黄芪,减方中温燥之性,紫苏叶祛风散邪,黄芪补益肺脾,《血证论·尿血》曰:“肺虚不能治节其下,以致尿后渗血”,两者配伍旨在驱散外邪且兼补正气,脾运得健,肺气得宣,清阳得升,浊阴自化,湿邪得除,《本经疏证》言:“阴中之清阳既达,裹缬之秽浊自消。”

鬼箭羽-蝉花为熊教授特色药对,鬼箭羽破瘀行血、活络通经;蝉花似蝉蜕,凉肝宣肺,似虫草而护肾养生。《本草纲目》记载:“蝉花可治疗惊痫,夜啼心悸”“功同蝉蜕”。两者配伍,可直达病所,深入血分,行散化瘀,能提高活血化瘀、蠲痹通络之功,《黄帝内经》云:“治风先治血,血行风自灭。”

薏苡仁-赤小豆,“百病皆由脾胃衰而生”,中土脾胃运化失司是肾病发生发展的重要因素。《本草纲目》云:“薏苡仁,阳明药也,能健脾益胃……土能胜水除湿,故泄泻、水肿用之”,薏苡仁善健脾、利水、渗湿;赤小豆善利水、消肿。熊教授认为薏苡仁与赤小豆配伍,由脾治肾,健脾益气以利湿,亦可减轻水湿潴留于内,导致浮肿尿少。

金樱子、芡实-丹参中金樱子,固精缩尿;芡实益肾固精、补脾祛湿。金樱子、芡实取《洪氏集验方》水陆二仙丹固肾摄精之意,再配以丹参活血祛瘀,以消湿瘀等有形实邪对肾脏的损伤。

熟地黄、山茱萸-丹参中熟地黄补养肝肾,填精益髓,山茱萸兼涩精固脱,选自六味地黄丸,取其肝肾同源之意,对肝肾阴虚所致诸般虚证均有效果。丹参性苦、微寒,三药配伍,一可制熟地黄、山茱萸之温燥,防过度滋腻碍伤脾胃,既滋阴又清热;二因丹参有改善微循环、扩张血管、降压、保护肾功能之效[19];三可有效缓解病程后期阴不制阳,心火上炎所致心悸、失眠或肝火上炎化风所致眩晕耳鸣及高血压等症。

3.4新方分析

本研究共获得4个新处方,均以“补养肝肾、健脾益气、活血化瘀、清热祛湿、疏风解表”为主要治疗原则,用药灵活,随证应变。新方1中,生地黄清热凉血,养阴生津,芡实补脾益肾固精,益母草活血利尿,枸杞子滋补肝肾,全方共用滋养气阴、活血利尿,可用于Ig A肾病后期气阴两虚兼见水肿患者。新方2中,芡实益肾固精、健脾利湿,枳实行气祛痰,紫苏叶祛风解表,大黄取之荡涤胃肠,清除邪浊之效,《汤药本草》云:“大黄,阴中之阳药,泄满,推陈致新,去陈垢而安五脏,谓如勘定祸乱,以致太平无异”,用于Ig A肾病急性期兼见肾功能异常患者。新方3中,芡实益肾固精,补脾祛湿,枳实行气祛痰,白术健脾益气、燥湿利水,紫苏叶祛风解表,可用于Ig A肾病初期外感风邪兼见水肿、蛋白尿患者。新方4中,山药补脾养肾涩精,大黄清热凉血、理气通经,兼补益肾脏,《医学启蒙汇编》云:“大黄去其所寒,而气血自生,借攻为补”,熟地黄补血滋阴、益精填髓,白术健脾补肾,全方共奏滋补肝肾、补气养血之功,适用于Ig A肾病后期肝肾阴虚伴高血压的患者。

综上所述,熊国良教授以“五脏相关学说”为治疗Ig A肾病的核心思想,强调五脏之间联系,遵循整体观念,注重标本同治。病变初期重在散邪气,多着眼于机体存在的“风、湿、热、瘀”邪,善用疏风解表、清热祛湿、活血化瘀之品。病变后期,多着重于扶正气,多以滋补肝肾、补脾益肺、益气养心为主,兼以活血化瘀,随症加减,用药灵活。

本研究基于熊国良教授治疗Ig A肾病的门诊病例,采用数据挖掘的方法分析其辨治Ig A肾病的辨治思路和用药规律,为中医药治疗IgA肾病提供参考。

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基金资助：深圳市科创委项目(JCYJ20180507183842516)；

文章来源：万佩君,鲁凌飞,熊国良.熊国良辨治IgA肾病用药规律分析[J].亚太传统医药,2023,19(07):157-162.