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中药对溃疡性结肠炎肠道微生物代谢产物的作用研究进展

2023-11-14 153 上传者：管理员

摘要：溃疡性结肠炎的病因尚不明确，肠道微生物及其代谢产物在本病的发病及缓解中起到了重要作用。中药可通过干预肠道菌群及其代谢产物发挥抗溃疡性结肠炎作用，以往认为清热类药物可以调节肠道菌群，但近年来研究者发现健脾燥湿类、温清共用类药物也具有很好的干预肠道菌群及其代谢产物的作用。本文通过挖掘不同药性的中药对溃疡性结肠炎肠道代谢产物的影响，探讨中药对溃疡性结肠炎的治疗作用。通过检索知网、万方、PubMed等数据库，以“溃疡性结肠炎、肠道微生物代谢产物、中药”为检索词进行文献检索，以不同属性的中药对代谢产物的影响进行分类。研究发现中药具有调节肠道微生物区系、调节肠道微生物代谢产物、抑制炎症因子、维持肠黏膜屏障完整性等积极作用。清热类药物与温阳健脾类药物同样可以通过调节肠道微生物代谢产物治疗溃疡性结肠炎。

关键词：
健脾燥湿药
清热解毒药
温清共用药
溃疡性结肠炎
肠道微生物代谢产物
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溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种以腹痛、黏液脓血便为主要特征的全球性常见病、多发病。以往发达国家和地区的患病率较高，随着城市化进程、广泛采用配方奶喂养，饮食习惯从植物性、高纤维模式转向高脂肪、高碳水、高糖和高乳化剂、低纤维素的西方饮食模式的转变[1,2],发展中国家和地区的发病率开始逐年升高[3],近20年来中国炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的发病率增加了3倍[4]。UC的愈后差且治疗难度大，其难治性与复杂的病因和难以恢复的肠道微环境有关，肠道微环境由大量的肠道微生物组成，参与肠道黏膜保护、能量传递、营养物质代谢等多种生理功能，在UC中起着不可小觑的作用。UC患者肠道微生物的丰度、均匀度和生物多样性显著降低[5],并伴随着相应的代谢组谱变化，继而引起黏膜屏障受损、免疫反应和炎症反应，使部分肠内微生物和代谢物转移至循环中，引发微弱的全身炎症[6]。

已有多项研究证实中药可以通过调节肠道菌群及代谢物来缓解UC患者及模型鼠的症状，并且几乎没有不良反应[7]。通常认为清热解毒类药物对细菌具有调节作用，但很多以温阳健脾药为主的中药对UC的治疗也起到了良好的临床疗效[8],其机制是否也是通过调节肠道菌群代谢物而产生，本文对此进行以下综述，以期为后续研究提供依据。

1、肠道微生物代谢产物在IBD中的变化情况

肠道微生物的代谢物是宿主-微生物间相互作用的重要纽带，与宿主的健康、免疫系统的发育和功能、宿主的代谢、疾病的发生密切相关[9]。IBD患者与健康人相比代谢谱会发生变化且会影响IBD的愈后[10]。这种变化的特点是：短链脂肪酸、维生素B、三甲胺、支链氨基酸、色氨酸减少，胆汁酸代谢产物中断，次级胆汁酸和多胺、烟尿酸、牛磺酸和酰基肉碱增加，其中短链脂肪酸、细菌色氨酸分解代谢产物和胆汁酸是调节IBD发病的主要代谢物[11]。

2、不同药性的中药对UC肠道微生物代谢产物的影响

本研究综合多项实验报告发现，不仅以往常用的清热解毒类药物具有抑制炎症反应、调节肠道菌群及其代谢产物的作用，温阳健脾类、益肾填精类、活血化瘀类、通腹理气类药物也被证实具有调节肠道菌群、抑制炎症反应、调节肠道微环境、调节肠道菌群相关代谢物来治疗UC。

2.1清热解毒类中药对UC肠道微生物代谢产物的影响

青黛是治疗UC的常用药，对部分患者来说是特效药，由此也出现了青黛依赖型UC,其机制是通过调节瘤胃球菌属-1和产丁酸菌的丰度，作用于短链脂肪酸受体GPR41和GPR43,提高粪便中丁酸盐的水平，治疗的缓解程度与上述两个受体表达的高低呈正相关[12]。车前子是清热利湿类药物，能提高大鼠肠内容物中短链脂肪酸、丁酸和丙酸的含量，减少结肠炎的发生[13]。黄芩苷通过调节Th17/Treg平衡，调节肠道微生物区系和短链脂肪酸显著改善TNBS处理的大鼠肠炎表现[14]。黄连素能降低DSS诱导的结肠炎小鼠Th17/Treg比例[15],调节肠道微生物区系相关的氨基酸、脂类代谢、色氨基酸代谢，从而改善肠道屏障受损来缓解UC[16,17]。大黄素则可以调节肠道乳酸菌，间接改变肠道中的嘌呤代谢[18],抑制肠杆菌科的生长和扩张，显著抑制PI3K/Akt/mTOR信号、iNOS和NF-κB p65炎症因子的表达，促进PPARγ的表达，降低多种代谢物的水平，影响肠道内氧和硝酸盐的产生，恢复结肠上皮细胞的缺氧环境，改善肠黏膜屏障的完整性来改善IBD[19,20]。菊花多糖能正向促进肠道合成短链脂肪酸，其中丁酸的含量与其多糖的用量呈正相关，但异丁酸含量受用量的影响不显著[21,22,23]。苦参提取物中的黄酮类化合物通过调节乳酸杆菌、厌氧菌和寄生菌的丰度，调节短链脂肪酸的合成，从而在UC的治疗中发挥重要作用[24]。白头翁皂苷可显著降低UC大鼠的肠系膜血流量，明显减轻炎症反应，增加益生菌，减少有害类杆菌的产生[25]。

2.2温补类中药对肠道微生物代谢产物的影响

乌头叶是乌头加工过程中的废弃物，但其提取物因具有恢复短链和支链脂肪酸产生的功效，也用于UC的治疗[26]。灵芝菌是常见的调节免疫功能的中药，在UC的治疗中可以改善模型鼠肠道菌群的α-多样性，减少志贺杆菌和拟杆菌致病菌，逆转脂肪酰基、羧酸及其衍生物、甘油磷脂和丙烯醇脂类的代谢谱[27]。没食子是没食子蜂的幼虫寄生于没食子树幼枝上所产生的虫瘿，具有涩肠固精止血敛疮的作用，《本草经疏》认为赤白痢由于湿热郁于肠胃，兼积滞多者不宜用，但有学者将其应用于UC的治疗中具有良好的效果，没食子减少了有害的螺杆菌、双歧杆菌、不动杆菌和奥多杆菌，增加了产丁酸菌和丁酸浓度[28]。人参作为重要的温补类药物，多项研究表明人参皂苷通过调节多种肠道代谢产物治疗UC,如人参皂苷Rg1调节色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的生物合成和维生素B6代谢[29],Rk3可增加短链脂肪酸乙酸、丁酸等的水平[30],Rh4则可以显著增加短链脂肪酸和胆汁酸含量[31]。

仍有很多中药如红参、薏苡仁、何首乌提取物等对肠道微生物具有调节作用，但笔者未见其对代谢物影响的相关报道，故未纳入本文。

2.3中药复方对肠道微生物代谢产物的影响

中药复方是由两种或两种以上药物组成的方剂，具有相对规范的炮制和使用方法、复杂的化学成分和药理作用、多靶点作用的特点[32]。中药经合理配伍后，不再是单一药物的简单叠加，起着“一加一大于二”的重要作用：从代谢的角度来看，中药方剂通过肠道菌群时，方剂中各中草药的生物转化过程会发生变化[33],这是中药方剂与一些西药相比所具有的特殊性和优势。多数学者研究发现中药方剂在治疗UC中具有多靶点的综合作用，并且大多数已应用于临床，效果良好[34]。治疗UC的复方中药很多，包括传统经方、验方也包括各地医院、医生应用多年的经验方，大致可分为清热解毒止痢类、温中健脾燥湿类及清温共用类复方，分别总结如下。

2.3.1清热解毒止痢类方剂对肠道菌群及其代谢物的影响

清热解毒止痢类方剂主要通过升高有益菌比例、降低致病菌，调节短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸等代谢产物，影响多条炎症反应、免疫平衡通路，改善肠道微环境。如黄芩汤(芍药、黄芩、甘草)出自《伤寒论》,具有清热止痢、和中止痛之功效。通过提高模型小鼠肠道菌群的丰度，上调有机酸、短链脂肪酸、氨基酸和碳水化合物的代谢，调节花生四烯酸代谢和甘油磷脂代谢，减轻炎症反应[32,35,36]。溃结灵汤[铁冬青(救必应)、白术、白芍、水蛭和炙甘草]是广州中医药大学附属第一医院的经验方，可增加肠道革兰阳性菌和革兰阴性菌的相对丰度，降低潜在致病菌的相对丰度，改善丁酸和不饱和脂肪酸的生物合成，改善肠道微环境[37]。大黄牡丹汤(大黄、芒硝、桃仁、丹皮、冬瓜仁)出自《金匮要略》,是治疗肠痈的经典名方，可增加有益菌、减少有害菌的数量，维持肠道微生物的动态平衡和多样性，调节Th17和Treg细胞的比例，提高丁酸和总短链脂肪酸的水平，起到恢复肠道功能和抗炎的作用[38]。清肠化湿汤(黄芪、白芍、黄芩、地榆、白头翁、白芷)则能通过影响NLRP3/IL-1β通路，保护肠上皮屏障，改善模型小鼠肠道的胆汁酸及短链脂肪酸代谢[39]。复方苦参汤(苦参、地榆、白及、甘草和青黛)是华中科技大学同济医学院附属协和医院的经验方，通过影响UC大鼠血液、尿液、结肠中的多个代谢途径，减轻病理症状[40]。复方缓溃乐混悬液(桔梗、黄连、石榴花、琥珀、天竺黄、车前草等)能抑制炎症反应，调节UC大鼠胆汁代谢、嘧啶代谢、嘌呤代谢、谷胱甘肽代谢和柠檬酸循环在内的136个差异代谢物[41,42]。黄连解毒汤(黄连、黄芩、黄柏、栀子)出自《肘后备急方》,是清三焦火的名方，可以增加有益菌群、减少有害菌群，增加短链脂肪酸含量，调节能量代谢和对精氨酸、鸟氨酸代谢有一定的作用[43]。葛根芩连汤(葛根、黄芩、黄连、甘草)源自《伤寒论》,是治疗痢疾和腹泻的常用方，能显著增加厚壁菌门的相对丰度，降低拟杆菌科和肠杆菌科的丰度，抑制大肠杆菌和脂多糖的产生，激活PPAR-γ、抑制iNOS,减少肠道内硝酸盐的含量，从而改善UC[44]。另一篇报道指出葛根芩连汤恢复了色氨酸代谢产生的吲哚衍生物含量，并显著增加了色氨酸代谢相关基因的丰度[45]。改良葛根芩连汤(葛根、甘草、黄芩、黄连、生姜、滑石)可以促进Treg细胞发育和抑制促炎Th17细胞分化，显著增加肠道微生物区系中产生短链脂肪酸的丰度，不同剂量对不同种类的短链脂肪酸起着不同的调节作用[46]。白头翁汤(白头翁、黄连、黄柏、秦皮)出自《伤寒论》,具有清热解毒凉血止痢之功效，能调节Th17和Treg平衡，降低促炎因子，升高抑炎因子水平，增加紧密连接蛋白的表达，降低肠道通透性，改善肠道菌群分布，促进肠道中乙酸盐、丙酸盐、异丁酸和异戊酸等短链脂肪酸的合成[47]。五味苦参肠溶胶囊(白及、青黛、苦参、地榆、甘草)能提升拟杆菌门、厚壁菌门和拟杆菌门数量，减少疣状微生物和阿克曼菌属数量，恢复肠道菌群结构和多样性，使丁酸稳定释放[48]。丁氏草药灌肠(金银花、地榆、白头翁、白及、黄柏、黄连和马齿苋)是南京中医药大学第三附属医院的经验方，可降低IL-6、环氧合酶-2、TNF-α和p65的水平，重塑Treg/Th17细胞的平衡，调整肠道菌群丰度，增加结肠中短链脂肪酸的含量[49]。芍药汤(芍药、槟榔、大黄、黄芩、黄连、当归、官桂、甘草、木香)出自金代医家刘完素《素问病机气宜保命集》,是清热燥湿、调和气血治疗痢疾的常用方，可以改善脂质代谢、调节辅因子和维生素代谢、碳水化合物代谢，对UC起到治疗作用[50]。

2.3.2温中健脾燥湿类方剂对肠道菌群及其代谢物的影响

温中健脾类方剂具有降低条件致病菌、增加益生菌数量、干预色氨酸相关代谢产物、抑制炎症因子的作用。如参苓白术散[人参、茯苓、白术(炒)、山药、白扁豆(炒)、莲子、薏苡仁(炒)、砂仁、桔梗、甘草]源自《太平惠民和剂局方》,是治疗腹泻的经典方，可以增加类杆菌、布鲁氏菌、双歧杆菌和乳杆菌、鲁米球菌等的总数，可调节小鼠肠道菌群组[51],干预色氨酸代谢物犬尿氨酸激活芳烃受体和Cyp1A1的表达[52],从而恢复色氨酸代谢物吲哚-3-丙酸和吲哚-3-乙酸的含量，增加抑炎因子IL-10的表达，恢复肠黏膜屏障功能[53]。理中汤(甘草、人参、白术、干姜)源自《伤寒论》,是著名的温里剂，是治疗腹痛、腹泻的传统名方，可以降低肠杆菌、志贺杆菌等条件致病菌的丰度，增加如拟杆菌门、普雷沃菌属等有益菌的丰度，降低肠道菌群代谢物如腺苷、甘胆酸和脱氧胆酸水平，提高胆酸、α-亚麻酸、硬脂酸和L-色氨酸水平[54]。真武补气汤(茯苓、白芍、白术、生姜、党参、黄连)是在传统方剂真武汤的基础上加减而成的，可显著改善DSS诱导的肠道微生物群失调，降低血清素、色胺和吲哚乙酸、色氨酸的异常代谢[55]。

2.3.3温清共用类方剂对肠道菌群及其代谢物的影响

温清共用类处方可通过调节益生菌与有害菌群比例，改善氨基酸、能量和脂类代谢，减少炎症因子的产生，如左金丸(黄连、吴茱萸)出自《丹溪心法》,常用于治疗胁痛反酸，有学者将其用于UC的治疗，发现具有增加拟杆菌门和疣状微生物，减少厚壁菌门和蓝藻门，改变氨基酸代谢、碳水化合物/能量代谢和脂质代谢的作用[56]。甘草泻心汤(甘草、干姜、半夏、黄芩、党参、大枣、黄连)出自《伤寒论》,主治伤寒痞证，可以起到调整有益菌与致病菌的比例、恢复小鼠粪便中甘氨酸-酪氨酸、苯丙氨酸-苏氨酸和谷氨酸-苯丙氨酸和亚油酸水平至正常组水平，上调炎症模型小鼠粪便中L-酪氨酸、酪氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸-色氨酸等氨基酸的含量但无法恢复至正常组水平[57],通过调节肠道菌群及其代谢物起到治疗UC的作用。三黄熟艾汤(黄芩、黄连、黄柏、熟艾)可明显改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状，恢复乳杆菌的生长和相对丰度，影响炎症递质和细胞因子等多种代谢途径[58]。

3、结束语

综上，中医药治疗UC疗效优越，通过调节UC肠道微生物的丰度，改善有益菌与有害菌的比例，调整了以短链脂肪酸、丁酸和色氨酸代谢物、吲哚类及多种氨基酸为代表的代谢物。但由于客观原因，目前的研究也存在一定的不足：①由于中药复杂的化学成分难以分析，并在种植、采摘、炮制、配伍、煎煮中标准化难以规范化，使得中药单药及方剂的研究比单体化合物的研究更加困难；②由于生活环境、饮食方式及干扰因素复杂，人体研究较为困难，上述研究均在实验鼠上开展，缺少临床粪便代谢产物的研究，给未来的研究提供了新的思路；③在临床实际工作中常使用复方中药而鲜用单味药或单一化合物，因此，对复方中药尤其是经典的、有效的中药方剂进行更广泛深入的研究，具有非常广阔的空间和临床意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

[8]盛天骄,巩阳,李娜,等.“温清共用法”治疗溃疡性结肠炎的疗效观察及作用机制探讨[J].中国中西医结合消化杂志,2022,30(12):849-853.

[50]刘星赐,吴东升,曹晖,等.基于LC-MS研究芍药汤对溃疡性结肠炎大鼠粪便代谢产物的影响[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(9):61-70.

文章来源:盛天骄,闫思蒙,兰威儒等.中药对溃疡性结肠炎肠道微生物代谢产物的作用研究进展[J].中国中西医结合消化杂志,2023,31(11):903-908.