血管性痴呆(vascular dementia, VD)是一种常见的痴呆形式，是仅次于阿尔茨海默病的第二常见痴呆症病因，在北美和欧洲约占痴呆症病例的15%～20%,而在亚洲发展中国家约占30%[1],VD经治疗具有可预防、可逆等特点。卒中是VD的危险因素，预防复发性卒中是预防VD的基石；并且遗传因素、糖尿病、高血压、高胆固醇血症等也是VD危险因素[2]。本文主要从补阳还五汤(Buyang Huanwu decoction, BYHWT)治疗VD的药理作用、炎症因子水平与VD的关系及补阳还五汤通过调控炎症因子水平防治VD方面进行综述。

1、补阳还五汤的药理作用

补阳还五汤源于清代名医王清任所著的《医林改错·下卷·瘫痿论》。由生黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花及桃仁7味药物组成，为中医治疗中风气虚血瘀证经典名方剂，有补气活血通络作用，有补气而不壅滞、活血而不伤正等配伍特色[3]。方中以黄芪为君药大补元气，旨在气行于血，去瘀不伤正气；当归尾为臣药以活血通络不伤血气；赤芍、川芎、桃仁、红花作佐药，与当归尾协同活血祛瘀；地龙作为佐使药具有通经活络之功效，与诸药相配，祛除络脉之瘀。研究表明，补阳还五汤具有抗炎、降血脂、抑制血栓形成、保护血脑屏障、促神经发生、抗神经细胞凋亡、提高脑组织能量代谢等作用机制，对高血压、中风、动脉粥样硬化等脑血管疾病的治疗有显著的疗效[4]。补阳还五汤中的化合物藁本内酯对脑缺血大鼠再灌注损伤具有神经保护作用，还可以减轻大鼠炎症反应；槲皮素可通过抑制炎症反应、抗细胞凋亡和抗血栓形成减轻脑卒中后的继性损伤对神经元损害；阿魏酸具有抗血栓、抗氧化、抗炎、抗菌、免疫调节、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等药理作用[5]。

黄芪总皂苷通过抑制BV2细胞向M1型极化，减少M1型细胞数量，增加M2型细胞数量，并能抑制炎症相关信号通路Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)/核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB),从而减少炎症因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的释放，减轻细胞的炎症反应发挥保护作用[6]。当归多糖(Angelica Polysaccharide, AP)是当归中最重要的生物活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗心血管疾病和神经保护等生物活性作用。AP通过上调脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的HT22细胞miR-10a表达，继而抑制NF-κB及Janus激酶2-信号转导子与转录激活子3(Janus kinase 2- signal transducer and activator of transcription 3,JAK2/STAT3)途径，从而促进细胞增殖及抑制细胞凋亡和炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6生成，减轻LPS诱发的炎症损伤，发挥神经细胞炎性损伤保护作用[7]。赤芍主要活性成分赤芍总苷能够抑制TLR4/NF-κB信号通路的下调表达，下调炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的含量，降低凋亡率，减少凋亡因子B细胞淋巴瘤-2蛋白(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X,Bax)和胱天蛋白酶-3(cysteine aspartic acid specific protease 3,caspase-3)表达量，从而减轻慢性阻塞性肺疾病模型大鼠肺组织的炎症损伤[8]。地龙通过抗血小板聚集、抗炎作用在卒中、血栓等引起的脑损伤的治疗中发挥重要作用。地龙提取物能通过促进小胶质细胞从M1型到M2型的转变对小胶质细胞的极化进行调节，抑制蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)和p-NF-κB,从而抑制AKT/NF-κB信号通路，最终抑制M1型炎症因子和炎症介质IL-1β、TNF-α、iNOS的分泌，并促进血管新生的作用，从而减轻炎症[9]。红花中的水溶性单体羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)在脑及神经方面起保护作用，主要表现为抗炎、抗肿瘤及抗氧化等生物活性；HYSA可通过调节IL-4、IL-5、IL-13和IFN-γ含量改善Th1/Th2失衡，从而抑制炎症因子的释放和炎症细胞的富集；还能通过抑制AMPK/NF-κB/NLRP3信号通路来减少NF-κBp65和核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体表达，并促进p-AMPK生成，最终减少炎症因子释放，发挥显著抗炎作用[10]。川芎嗪通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制PI3K、p-AKT和p-mTOR表达来激活自噬，降低IL-1β和TNF-α的表达，从而改善神经元的炎症反应，增加学习和记忆，改善大鼠的神经认知障碍[11]。

2、炎症因子水平与VD的关系

炎症因子在VD的发生发展中起主要作用，VD炎症相关因子主要包括IL、TNF、干扰素(interferon, IFN)、趋化因子、生长因子、一氧化氮和炎症小体等；导致VD的炎症机制有2种：第一是VD各种危险因素导致海马区炎症，最终导致海马区功能损伤，或危险因素直接导致脑血管炎症最终引起VD发生；第二是VD危险因素导致脑血管的病变，造成血管损伤、狭窄或闭塞，最终引起脑部灌注不足、微出血、缺血性或出血性梗死继而造成脑缺血缺氧而产生神经炎症从而导致VD的出现[12]。血管危险因素可通过诱导神经损伤导致认知功能障碍，慢性低灌注时间的增加，星形细胞活化、小胶质细胞的活化和表型转化，促进吞噬和脱髓鞘；缺血部位的炎症介质IL-1β、IL-6、TNF-α、ICAM-1和VCAM-1以及MMP-2和MMP-9上调，IL-4和IL-10的下降[13]。血管疾病会导致认知障碍和记忆缺陷，在大多数形式的痴呆症的病因中都有潜在的血管成分。神经炎症是由小胶质细胞和星形胶质细胞等脑细胞产生的促炎细胞因子和趋化因子增加，以及外周免疫细胞浸润中枢神经系统导致的。

VD患者在临床发病前就存在慢性神经炎症，IL-1β、IL-6、TNF-α和C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等经典炎症介质的水平升高，升高的促炎细胞因子导致组织基质降解和外周免疫细胞浸润，最终导致各种形式的细胞死亡[14]。在VD患者中，已经发现神经炎症是由小胶质细胞通过TLR4激活诱导的，并伴有促炎细胞因子显著升高；海马坏死的发生是由M1小胶质细胞激活TLR4/NF-κB信号介导的，同时使TNF-α、IL-1β和p65、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、iNOS的蛋白的高表达，神经炎症降低Bcl-2并诱导P53表达，从而启动坏死过程；由血液供应受损和炎症状态引起的坏死的发现表明，认知障碍是由血管疾病和神经炎症引起的[15]。越来越多的临床研究表明，VD与慢性脑灌注不足的白质炎症变化之间存在密切联系；小胶质细胞中的IL、MMP、TNF-α、TLR4等炎症因子导致白质损伤，导致神经退行性变，并加剧神经炎症[16]。在VD患者的血清中观察到促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、IFN-γ和趋化因子G-CSF的水平显著升高，提示VD患者的神经炎症过程与认知能力下降之间存在重要联系[17]。与正常人群相比，VD患者血清中的炎症因子TNF-α、CRP和IL-6水平更高；炎症因子水平可能会随着疾病严重程度的增加而发生明显变化，这表明炎症在VD患者中起一定的促进病情发展作用[18]。

3、补阳还五汤通过调控炎症因子水平防治VD

3. 1 基础研究

慢性脑灌注不足与VD的发生有关，长期脑灌注不足可引发复杂的分子和细胞炎症相关通路，导致长期认知和记忆障碍。POH等[19]采用双侧颈总动脉狭窄模型研究VD与炎症信号通路的影响，结果表明慢性脑低灌注可引起不同脑区炎症小体成分及下游产物(IL-1β和IL-18)的表达与活化，激活凋亡及焦性细胞死亡途径；也可能激活极化神经胶质细胞，损伤脑白质，海马神经元缺失及行为认知缺陷等。动物实验表明，通过抑制VD模型大鼠海马区小胶质细胞活化，可降低海马区IL-1β、IL-18、TNF-α等炎症相关因子表达，从而减轻海马神经细胞损害，改善学习记忆能力[20]。

通过对大鼠颈部中动脉进行线栓建立局灶性脑缺血/再灌注损伤模型，发现补阳还五汤可通过激活SIRT1/NF-κB p65信号通路，降低IL-6及TNF-α表达，从而抑制炎症反应对模型大鼠发挥保护作用[21]。中性粒细胞参与机体的慢性炎症过程，中性粒细胞释放的髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)、中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)等均可促进机体的炎症反应，最终导致内皮细胞受损。冯月男等[22]探讨补阳还五汤对气虚血瘀证炎症相关指标的调控，发现模型组中性粒细胞、NE和MPO为25.3× 109·L-1、26.69 ng·mL-1和219.8 ng·mL-1,给予补阳还五汤后NE和MPO含量显著下降，分别下降到17.9× 109·L-1、18.07 ng·mL-1和132.7 ng·mL-1,这些结果证明补阳还五汤具有改善机体炎症程度，对血管内皮细胞发挥保护作用。免疫球蛋白超家族成员中介导血管内皮细胞与白细胞黏附因子ICAM-1和VCAM-1,MCP-1是重要的促炎细胞因子。薛亚楠等[23]探讨补阳还五汤防治高血压前期的作用机制，发现模型组给药补阳还五汤后ICAM -1、VCAM、MCP-1 mRNA表达分别从3.91、3.5、4.86降到1.24、2.39、3.22,表明补阳还五汤可降低炎症因子的高表达，对高血压前期内皮细胞损伤起保护的作用。

傅馨莹等[24]探讨BYHWT介导NF-κB途径抗动脉粥样硬化炎症反应作用的机制，结果发现补阳还五汤能够有效地抑制模型鼠NF-κB、IκBα的表达，并且能够显着降低TNF-α和IL-6炎症因子的表达，分别从129.6 ng·mL-1、90.5 ng·mL-1下降到89.9 ng·mL-1、43.2 ng·mL-1,表明补阳还五汤通过抑制NF-κB通路，减轻炎症反应，发挥抗炎作用。张红珍等[25]运用补阳还五汤对动脉粥样硬化动物模型进行干预，观察发现BYHWT组和模型组的免疫炎症因子IL-6、IL-8及hs-CRP分别为122.98 ng·L-1和95.61 ng·L-1、622.40 ng·L-1和528.54 ng·L-1、0.141 ng·L-1和0.050 ng·L-1,说明补阳还五汤可通过调控免疫炎症因子发挥抗动脉粥样硬化作用。辛紫媛等[26]采用脑缺血再灌注损伤大鼠模型给药补阳还五汤后发现，与模型组比较，给药组SIRT1蛋白表达约增加0.45,AcNF-κBp65表达约降低0.4,免疫组化观察到NF-κB p65进入细胞核的现象约减少0.35,从而抑制约0.21的IL-6及0.036的TNF-α表达，提示补阳还五汤可能通过激活SIRT1靶点从而抑制下游途径减少炎症反应，发挥保护作用。

崔巍[27]探讨补阳还五汤对2型糖尿病大鼠海马神经元的保护作用，实验结果模型组和补阳还五汤高剂量组CA1区Bax、caspase-3表达阳性神经元数目分别约为47个和23个、90个和41个，而Bcl-2表达免疫阳性细胞数分别约为10和59个，结果表明补阳还五汤可能通过调节凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、caspase-3的表达从而改善2型糖尿病大鼠海马神经元损伤。董晓红等[28]发现补阳还五汤可使AD模型小鼠促炎因子TNF-α和IL-6的表达明显下降，分别降低约17.73 ng·L-1和5.92 ng·L-1,Bax表达下降约20.49,而Bcl-2的阳细胞数表达约上升20.66,以上结果表明，补阳还五汤可抑制模型小鼠脑组织炎症反应，并减少神经细胞的凋亡。

3.2 临床研究

仇伟晔等[29]临床观察电针刺结合加味补阳还五汤治疗气虚血瘀型轻中度VD的临床疗效发现，治疗组证候疗效总有效率比对照组高23.3%,治疗方法对患者的认知、行为和日常生活自理能力有显著疗效。王洋岗等[30]用加味补阳还五汤联合电针治疗VD患者，发现观察治疗组3个月后血清凋亡抑制因子Bcl-2含量比对照组约高0.29,而促凋亡指标Bax和caspase-3分别较对照组约低0.28、0.38,表明加味补阳还五汤联合电针治疗效果显著，通过促进神经元的再生，调控神经元凋亡相关因子的含量进而降低细胞凋亡发生率，达到提高认知、记忆及行为目的。hs-CRP可诱导炎症介质释放，促进其产生、浸润和聚集；IL-18是具有多向效应性的促炎因子，并可激活各种细胞，引发炎症反应；sICAM-1在炎症过程具有有重要调节作用，其含量升高可诱导和加重炎症损伤；TNF-α可促进炎性细胞聚集和活化。牛颖等[31]探讨补阳还五汤化裁治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛的效果及对患者炎症反应影响，发现通过治疗后2组炎症相关因子hs-CRP、IL-18、sICAM-1、TNF-α含量均降低，2组指标差值分别约为5.78、4.91、75.28、5.01 ng·L-1,且观察组明显低于对照组，结果表明补阳还五汤化裁治疗可有效改善炎症反应。缺血再灌注损伤会导致机体免疫平衡失调，所以常引发患者脑内严重的炎症反应，由缺血性脑卒中导致的VD经补阳还五汤联合西药治疗后，对照组只给奥拉西坦和研究组在对照组相同治疗方式上给予补阳还五汤，给药治疗的2组血清炎症因子TNF-α、IL-6、hs-CRP含量均显著减少，经治疗3个月后发现研究组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平分别较对照组约低11.94 ng·L-1、6.00 ng·L-1、4.22 ng·L-1,表明相较于单一的给予西药治疗，联合补阳还五汤治疗可更好地抑制炎症因子表达，更明显减轻患者反应，缓解临床症状[32]。

4、讨论

炎症与VD发生发展关系机制十分复杂，但目前还没有明确的致病机制通路。现在研究表明炎症相关因子通过参与氧化应激，损伤胆碱能系统等分子机制，从而促进VD的发病，促进大脑海马区组织及神经元损伤或死亡、脑白质病变、脑血管病变及作用于血管内皮细胞引起脑血管的病变、破坏血脑屏障最终导致VD的病理损害[12]。

补阳还五汤作为中药复方汤剂，在通过减少炎症因子产生而防治VD方面已取得一定进展。在动物实验基础研究和临床给药或联合治疗研究中，都已证实补阳还五汤可以通过抑制海马区小胶质细胞活化，从而抑制炎症相关通路激活减少炎症因子的生成，减轻海马组织及神经元损伤，从而减缓或改善认知障碍症状。对补阳还五汤的单位药研究发现，不同的单位药可以通过抑制多个不同的炎症相关通路降低IL-1β和TNF-α等炎症因子的表达，从而减轻炎症反应，改善的神经认知障碍。因此补阳还五汤通过调节多个炎症相关通路而减少各种炎症因子表达，从而减轻或延缓炎症的进展，最终改善VD的认知障碍，为中医药治疗VD提供新的思路和线索，使其更好地应用于临床。

参考文献:

[3]刘婉沂,张英丰,周欣,等.补阳还五汤抗脑缺血的作用机制研究进展[J].中药新药与临床药理,2022,33(3):411-418.

[4]康焱红,王金星,方芳,等.2012-2022年补阳还五汤研究文献可视化分析[J].中国中医药信息杂志,2023,30(8):50-55.

[5]刘楠,姜云耀,黄婷婷,等.基于网络药理学方法研究补阳还五汤治疗脑梗死的作用机制[J].中国中药杂志,2018,43(11):2190-2198.

[6]康东坤,高外毛,张红珍,等.黄芪总皂苷对脂多糖诱导的BV2小胶质细胞的抗炎机制[J].中国病理生理杂志,2022,38(2):276-283.

[8]胡姮,邹志红,张刚成.赤芍总苷通过NF-κB通路对慢阻肺大鼠肺组织炎症及凋亡的作用研究[J].湖北中医药大学学报,2022,24(3):16-20.

[9]殷孟兰.地龙提取物通过调节小胶质细胞极化促进脑微血管内皮细胞血管新生作用及机制研究[D].天津:天津中医药大学,2021.

[10]李先燕,朴艺花,宋艺兰,等.羟基红花黄色素A通过AMPK/NF-κB/NLRP3对哮喘小鼠气道炎症的影响[J].时珍国医国药,2022,33(3):594-597.

[12]陈粤瑛,宋晓楠,杨树龙.炎症相关因子在血管性痴呆发病机制中的作用[J].中国生物化学与分子生物学报,2019,35(7):693-699.

[16]谭琰,张亚丽,张佳妮,等.针刺改善痴呆神经炎症的作用机制探讨——小胶质细胞激活抑制途径(英文)[J].生物化学与生物物理进展,2020,47(8):888-899.

[20]伊文刚,董新刚,董晓坤,等.基于网络药理学和动物实验的痴呆健脑方治疗血管性痴呆作用机制研究[J].中医学报,2023,38(7):1519-1527.

[21]辛紫媛.补阳还五汤通过调控SIRT1/NF-κB p65炎症信号通路减轻脑缺血/再灌注损伤的研究[D].河北承德:承德医学院,2022.

[22]冯月男,牛雯颖,张玉昆,等.基于血小板活化和炎症相关指标探讨补阳还五汤对气虚血瘀证调控机制的研究[J].时珍国医国药,2023,34(3):581-584.

基金资助:黑龙江省中医药管理局课题基金资助项目(ZHY202087);黑龙江中医药大学校基金资助项目(2017xy);

文章来源:刘彦宏,丛树园,武凤等.补阳还五汤通过调节炎症因子防治血管性痴呆的研究进展[J].中国临床药理学杂志,2024,40(05):749-753.