HIV/AIDS患者因免疫功能缺陷及后续治疗不当可能继发多种机会性感染，其中继发结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）感染是HIV/AIDS患者死亡的主要危险因素[1]。WHO调查数据显示，HIV/AIDS患者罹患活动性TB的可能性是未感染HIV患者的18倍。同时HIV/MTB合并感染具有致命性，两者相互加快疾病进展[2]。2021年，全球约有18.7万人死于与HIV相关的结核病[3]。根据联合国艾滋病规划署于2022年公布的数据所示，截至2020年底，中国约有12 000名HIV/MTB合并感染患者[4]。

1、HIV/MTB合并感染致病机理

HIV可诱导机体攻击免疫细胞，使细胞免疫功能产生缺陷，增加患者感染MTB的风险，从而可能罹患TB。而感染MTB可以促进免疫细胞被HIV进一步攻击，加重病情[1,2,3,4,5]。

HIV入侵人体后，会攻击免疫系统中T淋巴细胞（尤其是CD4细胞），使其功能和数量下降，从而使细胞免疫功能缺陷[6]。而在HIV/MTB合并感染致病机理中，有三方面值得注意：首先是免疫复合物的形成在早期共感染过程中的作用，其次是Ⅰ型和Ⅱ型干扰素信号的作用，最后是共感染过程中T细胞活化标志物的影响。研究发现，细胞外游离抗原的释放可能发生在TB进展早期，此时细菌数量尚低，形成的循环免疫复合物可促进细胞间抗原转移和免疫逃避，进而有利于病原体播散[7]。干扰素（Interferon,IFN）分为主要被HIV-1感染诱导的Ⅰ型和主要由MTB感染诱导的Ⅱ型。虽然Ⅱ型IFN通常被认为在早期MTB感染期间具有促进免疫保护的作用，但两类信号都被证明其既促进免疫保护又驱动病理损伤，该平衡取决于感染时程及机体调节作用[7]。而在感染MTB后，MTB相关产物可上调细胞免疫共受体CCR5和CXCR4的表达，使HIV更易感染和攻击巨噬细胞和T细胞[8]。

2、HIV/MTB合并感染临床表现

2.1肺结核

HIV/MTB合并感染患者肺结核的临床表现存在较大个体异质性，可能表现为典型急性或亚急性发热、咳嗽、咳痰、咯血、消瘦、盗汗、乏力和体重减轻等症状或不典型隐匿起病[1]。

2.2肺外结核

肺外结核指由肺结核病灶通过血液或淋巴系统播散至人体其他器官导致的结核病，常见有淋巴结结核、中枢神经系统结核和泌尿生殖系结核等。当患者CD4细胞计数低于50个/μL时，其播散性结核及肺外结核发生率明显升高[9,10]。

淋巴结结核是常见的肺外结核，可发生于全身淋巴结，颈部淋巴结结核最常见[11]。当MTB入侵淋巴结后，能够导致淋巴结及其周围软组织增生并出现肉芽肿性炎症，可伴有发热、包块等症状体征。HIV感染者在急性感染期或者是典型艾滋病期均可见淋巴结肿大。而艾滋病合并淋巴结结核患者可能存在淋巴结融合现象及钙化灶和窦道征，能够提示其病情性质[12]。其他肺外结核也因其病灶位置的不同而具有不同临床特征。

2.3结核相关免疫重建炎症综合征

大约16%的感染者在开始c ART后会受到结核相关免疫重建炎症综合征（Tuberculosis-Immune reconstitution inflammatory syndrome,TB-IRIS）的影响[13]。这是一种通过激活炎性小体而引起的免疫介导的广泛炎症反应。临床表现主要为确诊肺结核后症状进一步恶化（矛盾型）或由潜伏型转为活动性肺结核（暴露型）[14]。相关研究发现CD4细胞数<50个/μL的患者的TB-IRIS发生率高于其>50个/μL的患者，这说明两者间有密切关系[15]。

3、HIV/MTB合并感染诊断方法

HIV/MTB合并感染患者需要结合临床表现和辅助检查进行综合诊断。

3.1病原学诊断方法

病原学诊断作为TB诊断的常用检测手段，同样适用于HIV/MTB合并感染患者。常用的诊断方法主要包括针对痰液的抗酸染色涂片镜检、MTB培养、结核菌DNA检测（TB-DNA）、结核菌RNA恒温扩增技术（SAT-TB）以及针对结核性胸膜炎的胸水结核分枝杆菌涂片镜检等[16]。痰涂片镜检价格低，报告快，但敏感度不高；分枝杆菌分离培养检测敏感度较高，是肺结核实验室诊断的金标准，然而其检测周期较长[17]；而TB-DNA主要针对MTB特异性DNA进行扩增检测，同样具有较高应用价值，但其扩增产物不具有判断是否存在活菌的作用[18]。综上所述，这些目前相对主流的MTB检测方法均具有一定优势及缺点，而SAT-TB虽然仍可能出现误诊或漏诊，但鉴于其具有检测周期短、敏感度较高、可判断是否存在活菌及评价疾病活动性的优点，故被认为其临床应用前景广阔[18,19]。由于存在受到取样及检测环境等相关条件影响的可能，故病原学诊断的结果也可能出现误差，所以当患者气道分泌物标本病原学诊断为阴性时，仍不能完全确定其尚未感染MTB，如有条件，可通过取较多坏死成分的病理标本进行MTB培养等方法以进一步诊断[20,21]。

3.2免疫学诊断方法

患者的免疫功能状态在诊断时具有重要价值：CD4细胞计数较高的患者临床表现与普通TB患者类似，而CD4细胞计数较低的患者常表现为肺外TB[22]。

针对筛查试验而言，结核菌素皮肤试验（Tuberculin skin test,TST）、结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测（Quanti FERON-TB Gold,QFT）和结核斑点试验（Tuberculosis-SPOT,T-SPOT）在临床应用相对较多，其敏感性和特异性有一定差异。而C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）作为第一个符合世界卫生组织要求的廉价、即时和有效的结核病筛查试验，是全身炎症反应急性期的非特异性标志物。脂阿拉伯甘露聚糖（Lipoarabinomannan,LAM）是MTB细胞壁的脂多糖成分，能够在25分钟内于未经处理的尿液中被检测到，是一种低成本、简便的检测方法，具有重要临床意义[23]。

3.3分子学诊断方法

在诊断试验方面，根据WHO指南推荐，快速分子诊断方法如结核分枝杆菌/利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测（Xpert Mycobacterium tuberculosis/rifampin,Xpert MTB/RIF）和Xpert MTB/RIF Ultra可被作为初始诊断检测技术，这种快速诊断方法在多项荟萃分析中都展示出了较涂片镜检更高的敏感度[24]。同时，多价平台目前被用于实现MTB和HIV检测服务一体化，但是这些新诊断手段均有一定的技术限制，仍需进一步的探索[25]。近来，一些新方法如结核分枝杆菌游离DNA(MTB cell-free DNA,MTB-cf DNA）的超灵敏检测也在临床试验中展示出其优势，以期投入临床应用中[26]。

3.4影像学诊断方法

X线、CT、MRI及超声对于不同部位TB的筛查和诊断具有重要意义，因肺结核和肺外结核具有不同的影像学特征，故可用于诊断并与HIV感染相关表现做出鉴别[27]。

3.4.1肺结核

在HIV/MTB合并感染患者中，其影像学特征亦不典型，根据相关分析发现，除目前已知的常见影像学特征外，胸膜炎在CD4细胞计数于50～100个/μL时较多出现，提示HIV/MTB合并感染患者的免疫水平和影像学特征具有紧密联系，能够为临床诊断提供有力证据[28]。

3.4.2淋巴结结核

由于HIV感染也易使淋巴系统受累，故其鉴别具有重要意义。不同于结核淋巴结炎，HIV刺激淋巴结反应性增大表现为均匀密度的淋巴结肿大，可以同HIV感染者在免疫力低下时产生的机会性感染马尔尼菲篮状菌病、淋巴结转移瘤和非霍奇金淋巴瘤等淋巴结病变相鉴别[29]。

3.4.3其他部位结核

结核累及部位的主要影像学特征见表1。

3.5 HIV/MTB合并感染儿童的诊断

此外，对于HIV/MTB合并感染儿童的临床诊断时，由于儿童所患TB通常具乏杆菌性，同时受到其他机会性肺部感染的干扰，诊断更复杂。所以儿童TB的诊断通常先依靠相关临床资料进行评估，例如接触史及非特异性症状和体征。如怀疑HIV/AIDS儿童感染MTB时，则应以胸部X线等手段做进一步诊断[30]。

4、HIV/MTB合并感染的治疗

WHO目前的指导原则是：CD4细胞数<50个/μL时采取抗结核治疗，并在抗结核治疗开始后的8周内开展c ART[15]。

4.1 HIV/MTB合并感染的药物治疗

如果MTB对一线抗结核药物（异烟肼、利福平、利福布汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺）敏感，则先使用异烟肼+利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇+吡嗪酰胺进行2个月的强化期治疗，然后使用异烟肼+利福平（或利福布汀）进行4个月的巩固期治疗[5]。

如果患者在抗结核治疗2个月后仍有TB相关临床表现或MTB培养仍为阳性，或为骨关节TB患者，抗结核疗程应延长至9个月，中枢神经系统TB患者疗程应延长至9～12个月[6]。

在一线抗结核治疗过程中，由于对MTB突变的选择，导致其对利福平和异烟肼等一线药物产生耐药性。如果治疗不当，可能产生针对二线抗结核药物的耐药性突变，进一步导致广泛的耐药TB，并最终对全部治疗药物耐药，此时应基于药敏试验及药物可及性为患者谨慎用药。根据相关研究阐明，由于广泛耐药TB/HIV合并感染患者中抗结核效果不佳，基于贝达喹啉和利奈唑胺的全口服方案和早期c ART可能有助于更高的治疗成功率，具有临床应用前景[31]。  

表1结核累及部位的主要影像学特征  

4.2抗病毒和抗结核药物间相互作用及不良反应

药物之间可能存在相互作用，同时药物的不良反应在临床治疗中也较棘手，多见胃肠道反应、皮疹、发热、肝损伤等[10]。所以对于HIV/MTB合并感染患者，需要注意药物相互作用并密切监测药物不良反应，必要时进行血药浓度检测和调节药物剂量以指导治疗[6]。

4.2.1 c ART和抗结核药物间相互作用

由于药物之间可能存在相互作用以影响其药代动力学及药效动力学，故c ART药物和抗结核药物在合用时必须考虑剂量的调整[10]。如利福平作为一种高效肝酶诱导剂，在与c ART药物联用时会促进其降解，从而降低抗病毒药物血药浓度[32]。

4.2.2常见不良反应及处理

出现不良反应时，应视情况予以对症治疗并密切观察，不可随意替换或停用治疗药物[10]。

1）胃肠道反应：吡嗪酰胺和利福平的胃肠道不良反应多见，但不宜随意停药，以避免影响抗结核治疗效果。当患者出现胃肠道反应时，需警惕是否由肝损伤引起，故应及时检测肝功能；如肝功能正常，则仅需予以对症治疗并密切观察，必要时予抗酸治疗等[10]。

2）皮疹：皮疹是抗结核药物常见的不良反应之一。如皮疹症状轻微，予以抗过敏治疗同时继续抗结核治疗；如皮疹症状严重，则需停用全部抗结核药物，直至症状显著缓解[10]。

3）发热：当HIV/MTB合并感染患者在接受抗结核治疗数周后仍发热时，应考虑出现药物热、结核加重、合并其他感染及IRIS。如患者一般情况良好，伴无规律发热，且确实为药物热，则需停用全部抗结核药物，密切观察患者体温是否缓解[10]。

5、小结与展望

HIV/MTB合并感染是目前预后较差的公共卫生问题，所以切实有效的诊疗对患者的预后具有重要意义。目前对于两者相互促进病情发展的机制具有一定研究基础，但是具体内容仍需进一步阐明。新型诊断方法如快速分子诊断法的发展和多种c ART及抗结核药物的联合应用对合并感染患者带来控制病情乃至恢复正常生活的希望。但是不同药物之间相互作用和不良反应也是全新的挑战，有待更多药物临床试验去解决。所以，对于HIV/AIDS患者应做到定期排查和预防治疗，以减少MTB合并感染发生率，这是目前针对患者进行科学规范的临床诊疗和管理的重要组成部分。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

参考文献:

[1]陈秋菊,陈晓红. HIV感染/AIDS合并结核病的临床研究进展[J].临床医学进展,2023(2):1493-1500.

[5]吴雪韵,沈银忠.人类免疫缺陷病毒与结核分枝杆菌合并感染发病机制的研究进展[J].内科理论与实践,2019, 14(4):253-258.

[6]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J].协和医学杂志,2022, 13(2):203-226.

[9]阮军,尹恒,寇国先,等.艾滋病合并肺结核259例临床分析[J].中国艾滋病性病,2020, 26(5):490-492.

[10]沈银忠,卢洪洲,陈耀凯,等.人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识[J].新发传染病电子杂志,2022, 7(1):73-87.

[11]王涛,吴雪琼,俞珊,等.浅表淋巴结结核的诊断与治疗专家共识[J].中国防痨杂志,2023, 45(6):531-542.

[12]梁静,刘继青,陈军. HIV/AIDS合并颈部淋巴结结核患者的临床表现和超声图像特征探讨[J].浙江医学,2022, 44(1):90-93,118.

[15]李晓亮,李佩珠,林娇如,等. HIV合并结核患者CD4+T细胞数､抗逆转录病毒治疗时机选择与结核相关免疫重建炎症综合征关系的Meta分析[J].广东医科大学学报,2021, 39(6):692-696.

[16]刘真,燕海英,郭璐,等.胸腔积液中Xpert MTB/RIF与腺苷脱氨酶在下呼吸道标本病原学检测阴性的结核性胸膜炎中的诊断价值比较[J].实用医院临床杂志,2022, 19(5):117-120.

[17]李燕明,刘宇红,张慧,等.综合医疗机构肺结核早期发现临床实践指南[J].中国防痨杂志,2023:1-29.

[18]刘宁,付洪义,孙金昊,等.四种病原学方法在检测痰液标本中结核杆菌的诊断价值对比[J].公共卫生与预防医学,2021, 32(6):107-110. DOI:10.3969/j. issn. 1006-2483.2021.06.026.

[19]邹远妩,李静,王彪,等.结核分枝杆菌RNA恒温扩增实时荧光检测技术检测肺泡灌洗液诊断肺结核的价值[J].中国防痨杂志,2023, 45(4):434-436.

[20]刘小玉,戴希勇. 5种病原学检查在结核性病理组织及气道分泌物中的检测差异[J].中国热带医学,2020, 20(1):69-72.

[21]刘小玉,戴希勇,盛健,等.取材方法对病理标本结核病原学阳性率的影响及意义[J].中国热带医学,2020, 20(3):223-226, 244.

文章来源:胡桃语,高丽英.HIV/结核分枝杆菌合并感染的临床特征及诊断的研究进展[J].中国艾滋病性病,2024,30(03):317-320.