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波生坦治疗儿童肺动脉高压疗效的影响因素

2020-09-15 225 上传者：管理员

摘要：目的:探讨波生坦治疗儿童肺动脉高压疗效的影响因素。方法:选取2013年6月至2016年6月在我院诊断为肺动脉高压且接受波生坦治疗的患儿68例，定期随访，以患儿死亡或行肺移植治疗为随访终点，收集患儿的临床资料，包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、病史、体格检查及治疗后血常规、心导管检查结果，对相关指标进行单因素及多因素分析，评价各种因素与波生坦治疗小儿肺动脉高压疗效的相关性。结果:患儿的年龄、水肿及纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、肌钙蛋白I(TnI)、血红蛋白(HGB)、总胆红素(TBil)、肺小动脉阻力指数(PVRI)等因素与波生坦治疗儿童肺动脉高压的临床效果相关(P<0.05)。进一步多因素Logistic回归分析显示，年龄<5岁、NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级、TBil≥6.23μmol/L是波生坦治疗肺动脉高压疗效不佳(发生终点事件)的独立危险因素(P<0.05)。结论:影响波生坦治疗儿童肺动脉高压疗效的因素较多，临床应针对性干预。

关键词：
儿童
影响因素
波生坦
肺动脉高压
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儿童肺动脉高压是一种儿科高危疾病，以肺小动脉病变所致的肺动脉压力和阻力异常增高为特征，最终可导致右心衰竭、猝死[1,2]。57%儿童PAH为特发性或遗传性，43%为相关因素所致，其中85%为先天性心脏病相关PAH(APAH-CHD)[3]。儿童PAH的发病机制目前仍不明确，主要报道为血管收缩异常、炎症反应、结构重塑、细胞凋亡、原位血栓栓塞和血管活性调节失衡等机制的联合作用[4]。靶向药物是目前治疗儿童PAH的主要手段，并能有效改善患儿的预后，常见的靶向药物包括三类:5型磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂及前列环素及其类似物[5]。波生坦是双重内皮素受体拮抗剂，目前已用于儿童PAH的治疗，但影响波生坦治疗有效性的因素尚不明确[6]。本文总结我院68例PAH患儿的临床资料和给予波生坦治疗后的随访结果，分析相关因素在波生坦治疗儿童PAH疗效中的影响。

1、资料和方法

1.1一般资料

本研究已通过我院伦理委员会审核，患儿家属均签署知情同意书。选取2013年6月至2016年6月在我院诊断为肺动脉高压且接受波生坦治疗的患儿68例。纳入标准:(1)经心导管和超声心动态图确诊为PAH;(2)静息状态下，患儿肺动脉收缩压>25mmHg;(3)年龄2个月～12岁。排除标准:(1)心、肝、肾功能不全;(2)有波生坦禁忌证;(3)临床资料不完整。

1.2方法

1.2.1治疗方法

口服波生坦:体质量<20kg，每次31.25mg,bid;体质量20～40kg，每次62.5mg,bid;体质量>40kg，每次125mg,bid。平均治疗14个月。

1.2.2随访与分组

采用电话、信件及门诊的形式随访36个月，记录终点事件，随访终点为患儿死亡或接受肺移植术，随访截止日期为2018年6月30日，根据终点事件发生情况将患儿分为存活组43例和终点组25例。

1.2.3纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级

Ⅰ级:无明显症状，成长和发育正常，日常活动量不受限制，一般活动不会引起过度疲劳、心悸、气喘及心绞痛;Ⅱ级:有时会因疲劳或呼吸困难而使体力活动受轻微限制，休息后可以缓解，患儿可能出现疲劳和呼吸困难，生长发育落后，但仍可以增长;Ⅲ级:体力活动明显受限，不能达到同龄儿的标准，6个月至2岁的儿童甚至可能出现倒退，多表现为安静、瞌睡甚至呼吸困难，生长发育落后，外出需轮椅等;Ⅳ级:受到严重损害，进行任何体力活动都会感到疲劳或呼吸困难，经常晕厥，出现胸部疼痛，表现安静和孤僻，青少年期已经出现心力衰竭的症状。

1.3观察指标

患儿基线资料(年龄、性别、病程及病史)、体格检查(NYHA心功能分级和是否水肿)、心导管检查[通过Fick's法计算肺动脉收缩压(PAP)和肺小动脉阻力指数(PVRI)]及血常规检查[肌钙蛋白I(TnI)、血红蛋白(HGB)、总胆红素(TBil)]。

1.4统计学方法

应用SPSS17.0软件，单因素分析采用χ2检验或t检验，多因素分析采用Logistic回归分析法，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1波生坦治疗儿童PAH疗效影响因素的单因素分析

患儿的年龄、水肿及NYHA心功能分级、TnI、HGB、TBil、PVRI等因素与波生坦治疗儿童PAH的临床效果相关(P<0.05)，见表1。

表1波生坦治疗儿童PAH疗效影响因素的单因素分析

2.2波生坦治疗儿童PAH疗效影响因素的多因素Logistic回归分析

进一步多因素Logistic回归分析显示，年龄<5岁、NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级、TBil≥6.23μmol/L是波生坦治疗儿童肺动脉高压疗效不佳(发生终点事件)的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2波生坦治疗儿童PAH疗效影响因素的多因素Logistic回归分析

3、讨论

儿童PAH是不同病因引起的以肺动脉压力升高为特点的一组临床病理生理综合征，在儿童时期各个年龄阶段均可发病，严重者可引起右心衰竭甚至死亡。儿童PAH临床表现常无特异性，诊断较困难。PAH儿童常因心输出量降低引起食欲不振、生长迟缓、呼吸急促、烦躁等就诊，年龄较大的儿童有类似成人症状，如呼吸困难，偶尔胸痛，由于临床表现缺乏特异性导致儿童PAH诊断延迟，靶向治疗时机延迟，疗效欠佳[8]。内皮素是引起肺动脉收缩及血管重构的重要因子之一，内皮素受体拮抗剂已被广泛应用于PAH患者的治疗，但部分患者单药治疗效果欠佳[9]，需联合5型磷酸二酯酶抑制剂和/或前列环素治疗，然而受经济因素的影响，部分患者难以采用联合靶向治疗。目前关于波生坦单药靶向治疗儿童PAH疗效的影响因素鲜有报道，本研究通过分析儿童PAH应用波生坦治疗过程中的相关影响因素，发现多个因素可预测波生坦单药治疗效果欠佳，总结得出注意事项。

本研究发现，年龄<5岁、NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级、TBil≥6.23μmol/L是波生坦治疗儿童肺动脉高压疗效不佳(发生终点事件)的独立危险因素。究其原因:(1)患儿处于发育阶段，病理症状不明显，确诊时病情多已处于进展期，心功能及药物耐受性较成人差。美国心血管协会儿童PAH指南已经明确指出NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级患者为死亡高风险组，靶向药物的干预效果会受到一定的限制[10]。(2)TnI作为反映心肌损伤的标志物，其水平升高主要是因为心肌缺血缺氧所致。而缺氧性PAH时，PAH可增大心室负荷，扩张心室，加重膜下心肌缺血缺氧状态，减少冠状动脉血流灌注，导致心肌细胞损伤[11,12]。加之TBil升高与PAH严重程度相关，右心功能不全导致肝淤血，因此仅单靠波生坦治疗，难以修复心肌细胞。临床上还应该考虑联合其他相关药物治疗。随着治疗PAH的靶向药物的研发以及应用，成人PAH的生存率得到极大的改善，但由于国内缺乏对小儿PAH的认识，盲目地将成人治疗方案应用于患儿，可能加重患儿病情。因此，临床应重视患儿特点、潜在影响因素及预后，制定具有导向性的治疗目标，行脑钠肽/氨基末端脑钠肽前体、右心室影像学检查、有创血流动力学检查等，完善建立和评估治疗标准。有报道指出，肝损害是波生坦治疗PAH时的主要毒副作用，短期应用波生坦时氨基转移酶水平无明显变化，但是长期用波生坦治疗的患儿机体内氨基转移酶水平升高[13,14]。因此，每月复查肝功能是必要的，并根据患儿氨基转移酶水平变化，适时调整波生坦剂量甚至停药，在2周后氨基转移酶恢复用药前水平再继续用药[15]。如儿童PAH存在危险因素应考联合靶向治疗。本研究尚未考察患儿不良反应发生率，结论仍需进一步研究完善。

参考文献：

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[3]王涛,谢艳丽.儿童肺高压诊治进展[J].中华小儿外科杂志,2018,39(2):155-159.

[4]杨思慧,张智伟.先天性心脏病合并肺动脉高压的研究进展[J].岭南心血管病杂志,2019,25(3):361-364.

[8]刘倩,张陈,李强强,等.特发性肺动脉高压患儿预后及其危险因素分析[J].中华儿科杂志,2018,56(1):23-28.

[11]辛伟.波生坦治疗肺动脉高压的疗效与安全性研究[J].中国循证心血管医学杂志,2016,8(12):1486-1490.

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