原发性肾病综合征(primarynephroticsyndrome,PNS)是儿童时期常见的肾小球疾病，年发病率为2/100000～4/100000[1]。根据患儿对糖皮质激素(glucocorticoids,GS)治疗的反应分为激素敏感型肾病综合征(steroid-sensitivenephroticsyndrome,SSNS)和激素耐药型肾病综合征(steroid-resistantnephroticsyndrome,SRNS),PNS患儿中80%～90%经初始激素治疗可获得完全缓解，其中10%～20%不复发，10%～20%为非频复发，40%～50%为频复发肾病综合征(frequentrelapsenephroticsyndrome,FRNS)或激素依赖肾病综合征(steroid-dependentnephroticsyndrome,SDNS)[2]。临床上通常将FRNS、SDNS及SRNS统称为难治性肾病(refractorynephroticsyndrome,RNS)。RNS病因复杂，治疗困难，部分患者最终可进展为终末期肾病，本文就RNS的治疗进展作简要介绍。

1、糖皮质激素(GS)治疗肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)

GS是治疗NS的首选药物，当口服足量泼尼松2mg/(kg·d)或60mg/(m2·d),最大剂量60mg/d治疗>4周，尿蛋白仍阳性时，通常给予大剂量甲泼尼龙15～30mg/(kg·d)进行冲击治疗(每天1次，连用3d为1个疗程，最大剂量不超过1g/d),在短时间内能迅速发挥激素最大的抗炎及免疫抑制效应。1个疗程后如果尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量；如果尿蛋白仍阳性，建议肾活检，根据病理类型加用免疫抑制剂，同时将泼尼松改为隔日晨顿服(2mg/kg),每2～4周减5～10mg,最后以最小有效剂量长期隔日顿服维持，少数可停用[3]。治疗中需要注意激素不良反应，监测患儿有无高血压、青光眼、水钠潴留及消化道出血等情况。

2、免疫抑制剂治疗NS

2.1钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitors,CNI)

用于治疗RNS的CNI主要包括环孢素(CsA)和他克莫司(tacrolimus,TAC),两者均是选择性较强的免疫抑制剂。近来有研究支持将CNI作为SRNS患儿首选药物[4]。

CsA主要通过选择性抑制T辅助细胞CD4的活化与增殖，阻止其释放细胞因子，恢复肾小球基底膜的电荷屏障及分子屏障，从而减少尿蛋白的排出[5]。CsA初始剂量为4～6mg/(kg·d),每12h给药一次，空腹口服，一般服药1周查CsA血药浓度水平，维持谷浓度100～200μg/L,如谷浓度<100μg/L,可增加CsA剂量1mg/(kg·d),如谷浓度>200μg/L,减少CsA剂量0.5～1.0mg/(kg·d),诱导期6个月，6个月后如未获得部分缓解或完全缓解可停药，如获得部分缓解则继续使用，待尿蛋白完全缓解后进入巩固维持阶段，CsA逐渐减量，每月减少0.5mg/kg或每3个月减25%,减至1.0mg/(kg·d)时维持给药剂量，总疗程1～2年[3]。KlaassenI等[6]对36例RNS儿童给予CsA单药治疗，发现完全缓解率为52.8%,部分缓解率为27.8%,总有效率80.6%。CsA治疗儿童RNS疗效确切，但其不良反应较多，常见不良反应有肾毒性、肝损害、高血压、胃肠道反应、高钾血症、肾小管酸中毒、震颤、高血糖、牙龈肥大、多毛症等。因此，治疗过程中需严密监测血药浓度及药物不良反应。

TAC与CsA作用机制相似，主要通过干扰钙依赖性信号传导途径及抑制T辅助细胞CD4的活化增殖，阻断T细胞产生白细胞介素(IL)-2,发挥免疫抑制作用，达到治疗目的。另外，TAC还可以通过非免疫作用稳定足细胞骨架，改善蛋白尿[7]。TAC免疫抑制作用是CsA的10～100倍，不良反应比CsA少，但药品费用较昂贵。TAC初始剂量为0.05～0.15mg/(kg·d),每12h给药1次，空腹口服，于服药1周后查TAC血药浓度水平，维持谷浓度在5～10μg/L,诱导期6个月。如连续使用TAC3个月，尿蛋白减少低于基线值50%的患者，则认为对TAC耐药，可停药[8]。对于治疗有效的患者建议6个月后逐渐减量维持，每3个月减25%,总疗程1～2年[3]。最新研究证实，TAC联合小剂量GS治疗SRNS安全有效、疗效确切，有助于改善患儿的肾功能指标[9]。SinhaA等[10]研究表明，TAC在有效性及控制复发上优于霉酚酸酯(MMF)。WangJ等[11]通过研究发现，38例RNS患儿采用TAC治疗6个月后，其中32例完全缓解，4例部分缓解，治疗1年后复发率由2.39%下降至0.42%,且未见急性肾损伤。RamachandranR等[12]对70例SRNS患者分别应用TAC和环磷酰胺(cyclophospha-mide,CTX),随访6个月时，TAC组缓解率为74%,CTX组缓解率为60%,12个月时，TAC组缓解率为82%,CTX组缓解率为65%。KimJ等[8]的一项回顾性研究也发现，相比CsA及CTX,接受TAC治疗的FRNS和SRNS患儿完全缓解率更高。ShahSS等[13]也曾报道TAC不但对SRNS治疗有效，而且对CsA治疗无效的SRNS患者有效。近年来，国内有研究[14]报道，TAC联合激素治疗儿童SRNS的临床疗效明显优于CTX联合激素治疗，而且不良反应也更少。由此可见，TAC治疗RNS起效快、缓解率高、安全性好且免疫抑制作用强，有着良好的临床应用前景，在经济条件许可的情况下将逐渐替代CsA。

2.2CTX

CTX是一种细胞毒性免疫抑制剂，定向作用于免疫细胞，大剂量时可选择性的抑制Ts细胞(CD8)增殖分化，延长RNS的缓解期及减少复发，同时可以改善激素耐药者对激素的效应，因此，对于CD8增高者，选择大剂量CTX治疗可获得更理想的效果。GS联合CTX静脉冲击疗法是RNS的经典治疗方案。冲击疗法CTX剂量为8～12mg/(kg·d),加入生理盐水100mL静脉滴注，维持1～2h,连用2d,每2周重复一次；或CTX剂量为每次500～750mg/m2,加入生理盐水100mL中缓慢静脉滴注，维持1～2h,每月1次。用药期间应注意碱化尿液，适当补液，减少不良反应。有研究[15]报道，CTX静脉冲击治疗比口服效果显著，RNS患儿采用CTX治疗6个月的缓解率为85.7%。TanL等[16]通过Meta分析表明，对于FRSN/SDNS患儿，CTX可能是首选治疗药物。CTX价廉且应用广泛，因此在发展中国家应用较多，但CTX副作用较多(如胃肠道损害、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝功能损害等),特别是存在对性腺的抑制作用，因此治疗过程中应严格控制药物剂量(总累积量168mg/kg),避免青春期及青春期前用药。

2.3霉酚酸酯(mycophenolatemofetit,MMF)

MMF通过高选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，进而发挥免疫抑制作用，还可通过抑制成纤维细胞、内皮细胞的增生和肾组织内炎症细胞浸润等，保护肾脏功能。MMF初始剂量20～30mg/(kg·d),分2次口服，诱导期为4～6个月，诱导期后每3～6月减少10mg/(kg·d)维持治疗，总疗程1～2年。若尿蛋白不能缓解，则停药。DehouxL等[17]对采用MMF治疗的96例SRNS患儿进行随访研究，结果显示，治疗18个月后74例患儿尿蛋白转阴，有效率为77%,其中48例患儿可停服GS,未见出现肾毒性，但停药后复发率较高。MMF最大的优点是不良反应少，无肾毒性，主要不良反应为感染和胃肠道反应，少数可出现肝脏损害及骨髓抑制。但其价格较贵，停药后容易复发，临床治疗前景有待进一步探讨。

2.4来氟米特(leflunomide,LEF)

LEF是一种具有免疫抑制和抗增生作用的异(口恶)唑类化合物，可治疗系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病，对RNS也有一定的疗效。LEF剂量为1mg/(kg·d),每天1次，连用3d后改为0.2～0.4mg/(kg·d),疗程至少6个月。YangS等[18]分析了LEF联合GS及单用GS的疗效，结果显示LEF组6、9、12、15个月的缓解率分别为31.3%、59.4%、68.8%、71.9%,明显高于单用GS组，且治疗期间无患者出现肾功能不全。也有研究[19]对52例RNS患者分别给予LEF联合GS、CTX联合GS治疗，治疗6个月后LEF组的尿蛋白及血清胆固醇均较CTX组明显下降，两组的有效率分别为65.3%、57.0%。LEF疗效肯定，不良反应少，无肾毒性，价格适中，有良好的临床应用前景，但还需更多的临床研究证实。

2.5咪唑立宾(mizoribine,MZR)

MZR是一种新型的免疫抑制剂，经磷酸化的MZR通过抑制单磷酸鸟苷合成酶和次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，使单磷酸鸟苷合成受阻，从而选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，发挥免疫抑制作用。目前临床上采用MZR(3mg/kg)联合GS治疗RNS。FujinagaS等[20]对单用CTX与CTX+MZR联合治疗的RNS患儿进行了随访研究，结果显示，6个月后单用CTX治疗组平均复发次数为2.5次，而CTX+MZR组为0.5次，随访18个月单用CTX的平均使用剂量为1.4mg/kg,CTX+MZR组CTX使用剂量为0.15mg/kg。近年来国内亦有研究[21]表明，MZR治疗RNS安全有效，同时可减少复发率及GS用量。MZR不良反应主要是高尿酸血症、胃肠道反应和过敏症状，偶见急性肾功能衰竭。用药期间需定期监测血药浓度及肾功能。未来尚需前瞻性、大样本及多中心的随机对照研究来进一步评估MZR的疗效及不良反应。

3、生物制剂治疗NS

3.1利妥昔单抗(rituximab,RTX)

RTX是首个被获准用于治疗肿瘤的人鼠嵌合型单克隆抗体，作为一种B淋巴细胞清除药物，RTX可有效阻断B淋巴细胞免疫途径，而B淋巴细胞在RNS中起重要作用。RTX用法为每次375mg/m2(最大剂量500mg),每周1次，连用4周[22]。临床上常用于治疗对GS和常规免疫抑制剂反应不佳或无效的患儿。目前研究证实[23,24,25]RTX疗效肯定，不良反应少，可减少GS及其他免疫抑制剂的使用。然而，RTX应用于RNS时间不长，其远期疗效和安全性需要更多的高质量、大样本和多中心随机对照试验进一步证实。

3.2奥法木单抗

奥法木单抗是一种全人源化CD20单克隆抗体，其靶向作用于B细胞表面的抗原表位。WangCS等[26]对5例RNS患儿给予奥法木单抗治疗并随访，其中3例完全缓解，1例部分缓解，1例因输液反应停药，证实奥法木单抗可有效治疗RNS。另一项国外研究[27]报道治疗包括利妥昔单抗在内的各种药物均无效的4例RNS患者，在接受低剂量奥法木单抗治疗后，2例肾功能正常的患者病情缓解，另2例肾功能损害的患者治疗无效，治疗期间未发生严重不良事件，提示奥法木单抗可能是RNS的有效治疗手段，也说明奥法木单抗是利妥昔单抗耐药患者的一种选择。NS患儿对奥法木单抗治疗耐受性良好，不良反应发生率较低，未来有望在临床上广泛应用。但其有效剂量及治疗方案，目前尚无确切的国际标准。

4、其他药物治疗NS

4.1左旋咪唑

左旋咪唑是一种免疫增强剂，可调节免疫系统，改善T细胞功能。用法为每次2.5mg/kg,隔日口服，至少1年。有研究[28]对62例SRNS和35例SDNS患者使用左旋咪唑联合GS治疗，随访期间77%患者病情缓解，治疗1年内复发率降低，GS使用量减少43%。亦有研究[15]证实FRNS、SDNS患者使用左旋咪唑治疗1～2年能明显降低复发率。MooraniKN等[29]对176例SRNS患儿在GS治疗基础上分别加用左旋咪唑、CTX、CsA、MMF的一项回顾性研究发现，左旋咪唑组治疗有效率为80.00%,CTX组完全缓解57.77%、部分缓解22.22%,CsA组完全缓解46.59%、部分缓解39.77%,MMF组完全缓解69.00%、部分缓解12.82%,总体病死率为2.84%。表明左旋咪唑可有效治疗RNS,同时可减少激素用量、降低复发率，目前该药已广泛应用于临床。

4.2血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂(angiotensinⅡreceptorantagonists,ARB)

ACEI/ARB可通过降压、减少尿蛋白、改善高脂血症、增加肾血流量、延缓肾功能不全，进而发挥对肾脏的保护作用。姚尧等[30]通过研究报道，ACEI类药物对儿童肾脏病有着积极的治疗作用，但应用时需动态监测肾功能。ACEI/ARB不良反应少，联合激素治疗可有效提高RNS缓解率，是治疗RNS的重要辅助药物，目前临床上应用广泛，但对于双侧肾动脉狭窄的患儿禁用。

4.3抗凝及纤溶药物

RNS患儿常存在高凝状态及纤溶障碍，容易形成血栓，影响患者预后，加用抗凝及溶栓治疗可作为治疗RNS的有效手段之一。其中常用药物为低分子肝素钠及尿激酶。低分子肝素钠可改善患儿的高凝状态，有效减少蛋白尿，同时还具备潜在的抗醛固酮作用和抗炎活性，可以防止肾小球硬化，用法为100IU/(kg·d),皮下注射，连续治疗4周为1个疗程。国内文献[31]表明，小剂量低分子肝素钠联合GS治疗NS可以提高临床疗效，缓解高凝状态，延缓肾病的发展进程。尿激酶作用于内源性纤维蛋白溶解系统，不仅发挥溶栓作用，还可减轻肾间质纤维蛋白沉积，延缓肾小球硬化，用法为首次4万U/d,以后2万U/d,每天1次，2周为1个疗程。治疗过程中需动态监测凝血功能。

4.4活性维生素D

NS患儿大量蛋白尿致血中钙结合蛋白、维生素D结合蛋白自尿中丢失，使得血中游离钙相对增多、血清25-(OH)D3水平降低，因此RNS患者普遍缺乏维生素D[32]。有研究显示，维生素D可能通过抑制转化生长因子-α1、α肌动蛋白等表达，减轻肾间质纤维化[33],下调肾素-血管紧张素Ⅱ系统[34]及减少足细胞凋亡[35]等多个途径发挥对肾脏的保护作用。有Meta分析[36]表明，大剂量活性维生素D联合ACEI/ARB治疗可减少蛋白尿。亦有研究报道[37,38],活性维生素D可与细胞内的维生素D受体结合发挥对肾脏的保护作用，故对于RNS患者需定期检测血清25-(OH)D3水平，及时补充活性维生素D。

5、小结

RNS病因复杂，如何安全有效的治疗仍是临床上需要攻克的一大难题。目前临床上大多采用GS联合免疫抑制剂进行治疗，但有一定的不良反应，治疗过程中必须严格掌握药物的适应证及禁忌证，定期监测药物不良反应及药物浓度。近年来，多种新型免疫抑制剂不断问世，为RNS的治疗提供了新的方案，也有学者提出多靶点疗法，但未来还需进一步研究证实。目前对RNS的病因、发病机制及病理还有很大的研究空间，只有通过更深入的研究，才能有针对性的找到合理有效的治疗方案。

参考文献：

[1]中华医学会儿科学分会肾脏学组儿童激素敏感､复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)[J].中华儿科杂志,2017,55(10):729-734.

[3]中华医学会儿科学分会肾脏学组.激素耐药型肾病综合征诊治循证指南(2016)[J].中华儿科杂志,2017,55(11):810-812.

文章来源：王复娟,吴良霞.儿童难治性肾病治疗进展[J].儿科药学杂志,2021,27(09):60-64.