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利伐沙班与华法林对急性肺血栓栓塞症患者骨代谢影响的研究

2024-11-27 64 上传者：管理员

摘要：目的对比分析利伐沙班与华法林对急性肺血栓栓塞症患者骨密度（BMD）及相关骨代谢的影响。方法以2020年8月1日至2021年8月31日期间在首都医科大学附属北京朝阳医院住院并完成随访的新发急性或亚急性肺血栓栓塞症患者为研究对象，根据抗凝药物使用情况分组，使用利伐沙班治疗的35例患者为利伐沙班组，使用华法林治疗的19例患者为华法林组。采集两组患者的基线资料、抗凝治疗前和治疗后3个月以后随访时的BMD及骨代谢标志物等指标，比较治疗前后的BMD恶化率及骨折发生情况。结果所有患者的随访时间为8.5(5.0,12.0)个月。基线时两组腰椎及股骨近端BMD差异无统计学意义（P<0.05），随访时华法林组的股骨近端BMD明显低于利伐沙班组（P=0.003）。随访时两组均未见骨折病例，利伐沙班组的BMD恶化率为14.3%(5/35)，华法林组为21.1%(4/19)，两组差异无统计学意义（P>0.05）。基线时利伐沙班组和华法林组骨代谢标志物无明显差异，随访时华法林组骨吸收标志物β-胶原特殊序列高于利伐沙班组（P=0.013）。结论利伐沙班治疗急性肺血栓栓塞症时对骨代谢及BMD的影响低于华法林，具有更高的安全性。

关键词：
PTE
利伐沙班
华法林
骨代谢生化标志物
骨密度
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肺血栓栓塞症（pulmonary thrombosis embolism,PTE）是来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉所致的肺血管阻力升高、心功能不全及呼吸功能不全的疾病[1-2]。抗凝治疗为PTE的基础治疗手段，目前临床常用的口服抗凝药物有华法林、利伐沙班等[1]。研究证实，口服抗凝药物的使用会增加骨质疏松的风险[3]，但不同类型的抗凝药物风险不同。利伐沙班作为新型口服抗凝药物，其对骨质代谢的影响值得关注。

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、骨折风险增加为特征的全身性骨病。骨密度（bone mineral density,BMD）测量是诊断骨质疏松症的金标准，采用双能X线吸收检测法检测腰椎和髋部BMD可以准确评估患者的骨量情况[4]。但单纯的BMD并不能及时反映患者的骨代谢状态，骨代谢标志物作为敏感的疗效观察指标，可作为BMD检测的补充手段。指南推荐总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（N-terminal propeptide of typeⅠprocollagen,PINP）及β-胶原特殊序列（β-telopeptide of typeⅠcollagen,β-CTX）可分别作为骨形成和骨吸收的标志物，并可用于判断骨质疏松的进展及预测骨质疏松性骨折的发生风险。本研究观察了PTE患者采用利伐沙班及华法林治疗后的BMD和骨代谢相关标志物情况，以及骨代谢方面的安全性，以期为临床治疗PTE患者提供参考。

1、对象与方法

1.1 研究对象

以2020年8月1日至2021年8月31日期间在首都医科大学附属北京朝阳医院住院并完成随访的新发急性或亚急性肺血栓栓塞症患者为研究对象，根据抗凝药物使用情况分组，使用利伐沙班治疗的35例患者为利伐沙班组，使用华法林治疗的19例患者为华法林组。

入选标准：确诊的急性或亚急性PTE患者；首次口服利伐沙班或华法林治疗；年龄≥18岁；肝肾功能正常。排除标准：既往曾使用利伐沙班或华法林；合并骨疾病、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、类风湿关节炎、糖尿病、肾脏病、骨肿瘤等会造成骨质疏松风险的疾病；既往曾使用干扰骨代谢的药物，如双膦酸盐、糖皮质激素（包括口服及静脉使用）、碳酸钙、抗癫痫药物、肿瘤化疗药物或甲状腺激素等；既往曾使用激素替代治疗；预计生存期<3个月；妊娠或哺乳期女性。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院医学伦理委员会批准（2019-科-377）。

1.2 资料收集

收集患者基本资料，包括性别、年龄、身高、体重、吸烟史、饮酒史及骨质疏松相关临床表现等；抗凝治疗前后检测骨代谢生化标志物，包括一般生化标志物（血钙、血磷），骨形成标志物[PINP、骨钙素（osteocalcin,OC）]，骨吸收标志物（β-CTX），钙磷代谢调节指标PTH及25羟基维生素D[25hydroxyvitamin D,25(OH)D]；抗凝前后BMD检查的相关参数，包括腰椎及股骨近端BMD测量值及T值或Z值。对于绝经后女性、50岁及以上男性，采取WHO推荐的T评分法对骨质疏松情况进行评价，反映受检者与青年人之间的BMD差异，T值≤-2.5表明存在骨质疏松。对于绝经前女性和50岁以下男性，采用Z值判断BMD水平，反映受检者与正常同龄人BMD差异，Z值≤-2.0表明BMD低于正常同龄人。

1.3 随访观察

至少治疗3个月后进行随访，进行骨代谢生化标志物及BMD的复查，比较抗凝治疗后BMD恶化率，并记录有无骨折事件发生。

1.4 数据分析处理

采用SPSS 26.0统计软件进行数据整理与分析。符合正态分布的变量采用“±s”表示；非正态分布的计量资料采用“M(Q1,Q3）”表示；计数资料计算构成比或率。两组间均数比较采用t检验；四分位数比较采用秩和检验；构成比或率的比较采用χ2检验；比较随访数据时以基线数据为协变量，采用单因素协方差分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者的性别、年龄、体重指数、相关临床表现、既往病史、合并疾病、吸烟状况、饮酒史等差异均无统计学差异（P>0.05）。见表1。

表1 利伐沙班组和华法林组患者的基线特征比较

2.2 两组患者骨代谢生化标志物水平比较

基线时，利伐沙班组和华法林组各项骨代谢生化标志物均差异无统计学意义（P<0.05）。随访时，华法林组骨吸收标志物β-CTX水平高于利伐沙班组（P=0.013），两组血钙、血磷、25(OH)D、OC、PINP及PTH比较差异均无统计学意义（P>0.05）。利伐沙班组基线时与随访时骨代谢生化标志物比较差异均无统计学意义（P<0.05）；华法林组随访时25(OH)D为13.27(7.34,20.43)ng/ml，低于基线时的14.32(10.40,19.46)ng/ml(Z=-2.08,P=0.033），其余骨代谢生化标志物比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组患者骨代谢生化标志物水平比较

注：25(OH)D.25羟基维生素；PTH.甲状旁腺激素；OC.骨钙素；PINP.总Ⅰ型胶原氨基端延长肽；β-CTX.β-胶原特殊序列；*与基线时比较，P<0.05。

2.3 两组患者BMD比较

基线时，两组腰椎及股骨近端BMD差异无统计学意义（P>0.05）。随访时，利伐沙班组股骨近端BMD明显高于华法林组（P=0.003），见表3。基线时，4例（7.4%）患者诊断为骨质疏松，其中利伐沙班组2例，华法林组2例；21例（38.9%）患者诊断为低骨量范围，29例（53.7%）患者BMD处于正常范围内。随访时，两组均未见骨折病例，利伐沙班有1例从低骨量状态变为骨质疏松，4例从BMD正常变为低骨量状态，恶化率为14.3%(5/35）；华法林组治疗后有2例从低骨量状态变为骨质疏松，2例从BMD正常变为低骨量状态，恶化率为21.1%(4/19）。两组恶化率比较差异无统计学意义（χ2=0.40,P=0.865）。

表3 利伐沙班组及华法林组基线及随访时BMD变化比较（g/cm2)

3、讨论

近年来新型口服抗凝药物应用越来越多。有研究表明新型口服抗凝药物导致骨质疏松性骨折的风险低于华法林更小[5-7]，但两种抗凝药物对骨代谢及BMD的影响在PTE人群中尚缺乏队列研究。本研究发现，利伐沙班可降低PTE患者的BMD，但降低程度明显小于华法林，且骨吸收代谢标志物β-CTX在华法林组显著升高，提示相比利伐沙班，华法林对骨质的负性作用更强，由此可见，华法林更可能导致骨质疏松症，增加骨折发生率。

本研究中，治疗3个月后择机随访时，与利伐沙班组相比，华法林组骨形成标志物（OC及PINP）及骨吸收标志物（β-CTX）水平更高，且β-CTX高于正常参考范围，而OC及PINP处于正常参考范围内，提示口服华法林的患者处于骨量转换加快状态，骨吸收程度大于骨形成，骨量加速丢失，骨质疏松风险更高。口服华法林的患者股骨近端BMD低于利伐沙班组，提示与利伐沙班相比华法林对BMD的负性作用更强。华法林组BMD恶化率为21.1%，高于利伐沙班组（14.3%），但差异无统计学意义，可能与样本量偏少有关，尚需进一步在临床中观察验证。既往研究也表明，非瓣膜性心房颤动患者应用新型口服抗凝药物和华法林1年以上的患者中分别有50%和66%处于低骨量状态[7]，而且多项基于人群的大规模队列研究观察到在非瓣膜性心房颤动的患者中，相较于新型口服抗病药物，华法林显著增加了骨质疏松性骨折的发生率[6,8-10]。因此对于已明确诊断为骨质疏松的患者，应尽量避免使用华法林进行抗凝治疗。

华法林增加骨质疏松的风险可能与其本身的作用机制相关。华法林通过干扰维生素K依赖的谷氨酸残基在N-端区域的γ羧化，从而抑制了Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子发挥抗凝作用，同时还干扰OC及其他骨基质蛋白的羧化作用。OC是一种主要由成骨细胞合成的维生素K依赖性钙结合蛋白，是骨基质形成的关键因子[11]。不完全羧化的OC无法促进钙与骨羟基磷灰石基质结合，导致BMD下降[12]。另外华法林使用者在严格的饮食控制下营养摄取不平衡，特别是对进食蔬菜的限制可导致叶酸缺乏和同型半胱氨酸水平升高[13-15]。还有部分研究者认为华法林使用者户外锻炼较健康对照者减少[16]。华法林的药物作用机制、饮食限制及锻炼减少可能共同导致了长期口服华法林的患者骨质疏松性骨折的发生风险增高。

因此对于长期口服抗凝药的急性或亚急性PTE患者，利伐沙班对骨代谢及BMD的影响低于华法林，具有较高的安全性。在需长期口服抗凝药的PTE人群中，特别是华法林使用者，建议定期评估BMD或骨生化代谢标志物，以预防骨质疏松性骨折的发生。

参考文献:

[2]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组.肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J].中华医学杂志, 2018,(14):1060-1087.

[11]张萌萌,张秀珍.骨代谢生化指标临床应用专家共识(2019)[J].中国骨质疏松杂志, 2019, 25(10):1357-1372.

基金资助:首都医科大学附属北京朝阳医院院级课题项目(YJXBF202202);

文章来源:邝土光,张一笑,焦小净,等.利伐沙班与华法林对急性肺血栓栓塞症患者骨代谢影响的分析研究[J].中国医刊,2024,59(11):1241-1244.