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骨-血管钙化悖论”相关机制及调节因子研究进展

2025-04-07 87 上传者：管理员

摘要：骨质疏松症(osteoporosis,OP)和血管钙化(vascularcalcification,VC)是老年人群中常见的健康问题,严重危害其健康和生活质量｡在传统观念中,它们往往被认为是与年龄相关的独立疾病;然而,愈来愈多的研究揭示了它们之间可能存在着直接相关性,通常被定义为“骨-血管钙化悖论”｡“骨-血管钙化悖论”是连接骨骼疾病与血管疾病的桥梁,笔者就钙化悖论可能病理机制以及相关调节因子进行综述,以期更好地理解其概念与产生机制,为探究同时靶向干预骨与血管的潜在治疗方法提供依据｡

关键词：
细胞因子
血管钙化
骨-血管钙化悖论
骨质疏松
骨骼疾病
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骨质疏松症(osteoporosis,OP)是影响老年人群的最常见的骨骼疾病,会导致骨量丢失､骨微结构恶化和骨折风险增加｡骨质疏松症及其引起的骨折是导致老年患者死亡的常见原因,给社会和个人带来了巨大的医疗保健和经济负担｡传统意义上,骨质疏松症被认为是骨吸收与骨形成这种骨稳态失衡所导致的｡然而,随着现代机制研究的深入,糖脂代谢异常､免疫系统紊乱､循环系统障碍等均参与到了OP的疾病进程,OP这一骨骼疾患与其他组织系统的关联也愈发密切｡血管钙化(vascularcalcification,VC)一种以磷酸钙晶体沉积于血管内膜､中膜或心脏瓣膜为特征的疾病,常见于衰老和原发性慢性疾病(高血压､糖尿病和慢性肾病)中｡VC是一个活跃的､可由细胞调节的过程｡血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells,VSMC)是分布于血管壁中具有收缩和舒张功能的细胞,对于维持动脉系统中的血管稳态至关重要｡VSMC增殖､迁移､衰老及矿化的增加在血管钙化中起关键作用｡随着年龄的增长,VSMC的细胞韧度逐渐下降[1],在多种刺激下会发出现磷酸钙沉积及矿化[2],进而导致血管钙化的发生｡在老年群体中,患者的骨量丢失与血管钙化常常同时发生,这种矛盾的关联通常被称为“钙化悖论”或“骨⁃血管钙化悖论”｡然而,两者之间的因果关系及具体调控机制尚未明确｡本综述旨在探讨关于“骨⁃血管钙化悖论”关联的证据及其中细胞因子发挥的作用,以期更好地理解其概念与产生机制｡

1､骨⁃血管钙化悖论

在既往认知中,骨质疏松症与血管钙化往往被认为是与衰老相关的､但又相互独立的两种疾病｡然而愈来愈多研究表明,骨质疏松症与血管钙化之间存在密切联系[3⁃4];两者存在共同的危险因素,如年龄､糖尿病､绝经､吸烟､血脂异常和酗酒等｡此外,大量临床研究表明,骨质疏松的骨量丢失与血管钙化密切相关[5⁃6],可能增加心血管事件和血管动脉粥样硬化等异常钙化疾病发生的风险｡同时,在血管钙化引起的老年慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)患者群体中,低骨量与血管钙化存在着密切的联系[7⁃8]｡老年或绝经后妇女骨吸收率的相对或绝对增加,有利于骨磷和骨钙进入血液,从而导致血管内异常矿物质沉积[9]｡因此,在衰老或特定疾病状态下,一方面骨骼出现骨量降低､骨质疏松症,另一方面血管壁却出现异位骨化,即血管钙化;这两种看似矛盾的现象同时发生,被称为“骨⁃血管钙化悖论”｡随着研究的深入,骨质疏松与血管钙化之间相同的病理机制愈发清晰,对铁死亡､肠道菌群等机制的探索完善了“骨⁃血管钙化悖论”这一现象出现的内在原因｡

1.1铁死亡与骨⁃血管钙化悖论

铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性导致脂质过氧化的细胞死亡形式,其主要由两条途径所调控,一条是谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)途径,另一条是FSP1⁃CoQ10⁃NAD(P)H途径｡铁死亡被发现与骨代谢密切相关｡Tsay等[10]使用注射右旋糖酐铁从而建立小鼠铁过载模型,发现铁过载小鼠呈现出铁剂量依赖性的骨量丢失,出现松质骨稀疏和骨皮质变薄,同时伴有骨吸收增加｡同样,在血管钙化过程中,体内过量的游离铁作为关键催化剂诱导ROS产生,从而促进VSMC的迁移增殖并发生成骨转化加重血管钙化[11]｡抑制体内谷胱甘肽过氧化酶4轴可进一步促进VSMC铁死亡,加速血管钙化[2]｡因此,靶向铁死亡是治疗骨质疏松症与血管钙化的共同方法｡Xu等[12]发现激活维生素D受体可以激活Nrf2/GPX4通路,有效抑制铁死亡,从而减轻成骨细胞衰老,可改善老年性骨质疏松症｡使用铁螯合剂能够有效逆转血管钙化,抑制金属转运蛋白Slc39a14/Slc39a8,可以减轻细胞内铁蓄积,从而改善VSMC功能减轻血管钙化[11]｡铁死亡涉及多种疾病的发生及进展,可同时影响骨代谢及血管钙化,加速成骨细胞和血管平滑肌细胞死亡;对引发铁死亡的详细分子机制的研究有助于进一步理解“骨⁃血管钙化悖论”现象｡

1.2肠道菌群与骨⁃血管钙化悖论

人类肠道是一个复杂又动态的微生物生态网络,由细菌､真菌和病毒等数万亿微生物所组成｡肠道菌群可以为宿主提供多项功能,包括消化饮食､调节免疫､抵御病原体以及影响宿主代谢等｡鉴于肠道菌群是骨骼和血管健康的关键调节因素,因此肠道菌群失调可能与“骨⁃血管钙化悖论”密切相关｡其潜在的病理生理机制包括蛋白质发酵代谢产物,如对甲酚硫酸酯(P⁃CS)和吲哚酚硫酸酯(IS)增加和短链脂肪酸(SCFAs)缺乏等｡蛋白质发酵代谢产物P⁃CS和IS来源于肠道菌群代谢的酪氨酸/苯丙氨酸和色氨酸[13],Barreto等[14]揭示了血清IS水平与主动脉钙化程度呈正相关｡一项关于颈动脉粥样硬化斑块患者的研究中发现血清中P⁃CS水平较正常人群显著上升,且与斑块总面积呈正相关[15]｡同时,越来越多的证据表明IS可能会抑制破骨细胞分化､减少成骨细胞生成,危害间充质干细胞向成骨细胞分化,抑制成骨细胞增殖､矿化和骨形成相关基因的表达[16]｡摄入的碳水化合物在结肠中可被肠道菌群发酵而产生SCFAs,为结肠上皮细胞以及菌群提供能量｡SCFAs有助于改善血管钙化[17],并有益于骨健康｡研究表明,使用SCFAs治疗8周的小鼠骨量显著增加,骨吸收减少[18]｡因此,考虑到肠道菌群与钙磷代谢以及细胞功能的关联,研究其与“骨⁃血管钙化悖论”之间的关系可为进一步阐明骨质疏松症与血管钙化形成的作用机制提供依据｡

1.3细胞外囊泡与骨⁃血管钙化悖论

细胞外囊泡(extracellularvesicles,EVs)是由细胞分泌的一种膜性囊泡,包括外泌体(exosomes)､微泡(microvesicles)等｡它们通过携带特定的分子(如miRNA､蛋白质等)在细胞间进行信息传递,影响细胞的生理功能｡EVs在多种疾病的发生､发展中都起着重要作用,如肿瘤､血管损伤､骨质疏松症等｡骨基质胞外囊泡(B⁃EVs)是位于骨基质内的纳米级EVs,为骨矿化提供起始位点[19]｡与骨细胞一样,VSMC也可以产生基质囊泡样结构[9]｡与生理条件下分泌的血管基质囊泡相比,矿化后的EVs中含有更少的基质Gla蛋白,具有更高的促进矿化能力[9],提示EVs参与了血管钙化过程｡研究发现,嵌入在骨基质中的B⁃EVs可以在破骨细胞吸收的过程中释放,对骨稳态和血管钙化发挥调节作用[19]｡来自年轻骨的B⁃EVs能够促进间充质干细胞成骨分化,然而老年骨来源的B⁃EVs失去了这个促进能力,反而加速了干细胞成脂分化和VSMC的矿化[19]｡充足的钙磷水平是骨重建与血管钙化的前提条件｡老年B⁃EVs可以增加血清游离钙离子和无机磷酸盐水平[19],提示大量钙直接转运到循环而非骨骼以及血液中磷酸盐的增加可能是“骨⁃血管钙化悖论”的新机制｡

2､骨⁃血管轴调节因子

2.1维生素K2

维生素K2是人体所必须的脂溶性化合物,其作为γ⁃谷氨酰羧化酶的辅因子发挥生物学功能｡它可以激活“维生素K依赖蛋白”,如骨钙素(OC)和基质Gla蛋白(MGP),促进蛋白中的谷氨酸转化为γ⁃谷氨酸羧基残基[20]｡这些蛋白质一旦被激活,其残基就能够与钙结合,从而调节矿化[20]｡具体来讲,维生素K2通过激活OC和MGP,增加骨矿化的同时减少血管壁中的钙沉积来调节“骨⁃血管钙化悖论”｡OC是一种成骨细胞衍生蛋白,位于骨和软骨中;在人体内,未羧化的OC(ucOC)表现出对羟基磷酸石和钙离子的低亲和力,而羧化的OC(cOC)允许其钙结合Gla残基与钙离子结合,进而促进羟基磷酸石晶体的合成;这一特性被认为是OC参与骨矿化和钙稳态的主要机制,这一过程则离不开维生素K2的催化作用｡一项横断面研究提示,血清中较高的ucOC水平与低骨密度相关[21],导致骨质疏松风险提高;这可能是由于维生素K2的缺乏相关｡补充维生素K2可提高骨矿化,对维持与改善绝经后骨质疏松症患者骨密度也有积极意义[22]｡MGP主要存在于体液与细胞基质中,对预防血管钙化具有重要作用｡在维生素K2的辅助下,羧化的MGP能够直接抑制钙磷晶体沉淀的能力[23],也可以通过骨形态发生蛋白⁃2抑制VSMC向成骨样细胞转化[24]｡另一个临床横断面研究也提示只有羧化MGP对异位矿化发挥抑制作用[25],未羧化形式(ucMGP)则是血管钙化的临床独立风险因素｡MGP还可以上调Wnt/β⁃catenin信号通路促进骨形成,在骨健康中发挥多重作用｡基于上述发现,维生素K2依赖的多种羧化分子在调节“骨⁃血管钙化悖论”方面发挥着重要的作用｡此外,维生素K还能通过核因子κB(NF⁃κB)信号转导途径直接调节成骨细胞和破骨细胞[26]｡维生素K缺乏可能引起局部微炎症状态[27],进一步加速“骨⁃血管钙化悖论”的发生｡

2.2骨膜蛋白

骨膜蛋白(periostin)属于细胞外基质蛋白,多在骨膜中表达,参与细胞⁃基质相互作用｡其被认为是多种骨骼及非骨骼疾病的潜在标志物,也可以通过细胞整合素影响细胞粘附､迁移和血管生成｡经典Wnt/β⁃catenin通路是维持骨稳态的基础｡体外实验结果表明,骨膜蛋白可以直接上调Wnt/β⁃catenin通路来增加骨形成,抑制骨硬化蛋白的表达[28]｡骨膜蛋白缺失的小鼠表现出骨微结构改变､骨密度降低和骨强度下降等骨质疏松样改变[29]｡此外,骨膜蛋白也在心血管系统等骨外组织中表达｡有研究显示骨膜蛋白通过诱导血管生成和基质金属蛋白酶的产生,可以促进主动脉壁平滑肌的钙化,参与动脉粥样硬化病和心脏瓣膜病的发生;骨膜蛋白还可以激活黏着斑激酶介导机体产生持续的炎症反应[30],其表达上调还会导致VSMC中SLC7A11的表达下降,从而导致谷胱甘肽合成减少,触发铁死亡加剧血管钙化[31]｡靶向骨膜蛋白的表达可能同时有益于骨质疏松和血管钙化,是解决钙化悖论潜在的治疗靶点｡

2.3成纤维细胞生长因子23

成纤维细胞生长因子23(fibroblastgrowthfactor23,FGF23)是一种重要的磷调节激素,主要由骨骼中的骨细胞合成分泌;其通过复杂的信号转导通路在细胞代谢､增殖､分化和迁移等方面发挥着作用｡FGF23主要通过成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)/αKlotho复合体调节磷酸盐和维生素D的稳态｡这种相互作用被认为是参与血管钙化与骨代谢的重要病理机制｡体外研究表明,生理浓度下FGF23可以上调骨钙素､碱性磷酸酶和骨桥蛋白以增强成骨细胞活性并促进其分化,抑制FGF23与FGFRs/αKlotho复合体的结合会导致骨样结节减少,成骨标志物表达下降[32]｡但在近端肾小管中,过量的FGF23与FGFR/αKlotho复合物结合会抑制磷酸钠协同转运蛋白引起低磷血症,并通过抑制维生素D激活过程引起骨化三醇水平降低,减少胃肠道对钙磷的吸收[33]｡虽然关于FGF23与血管钙化之间的关系一直存在争议,但是有研究显示过量的FGF23与心血管疾病相关的死亡率增加相关[34]｡一些小型观察性研究表明较高的FGF23水平和VC之间存在联系[35]｡

3､总结

“骨⁃血管钙化悖论”揭示了骨质疏松与血管钙化之间看似矛盾却实则紧密相连的复杂关系｡传统观念认为,骨质疏松是骨骼系统中钙的流失,而血管钙化则是血管壁中钙的异常沉积,两者似乎相互独立｡然而,现代研究颠覆了这一认知,表明两者在病理生理层面存在深刻的内在联系｡对细胞程序性死亡､肠道微生物代谢､细胞间通讯机制等研究一步步揭示了骨质疏松与血管钙化的密切联系,为“骨⁃血管钙化悖论”这一理论构建了初步而又复杂的基础机制网络;而维生素K､FGF23等众多细胞因子的发现为调控“骨⁃血管钙化悖论”提供了潜在的作用靶点｡综上所述,通过探究骨质疏松症与血管钙化之间可能存在的共同病理机制以及共同调节因子,“骨⁃血管钙化悖论”逐渐被研究者们所重视｡因此,在治疗过程中需要综合考虑两种疾病的影响,避免药物之间的不良反应;中医药以其多靶点干预､整体调控的特征,可能是治疗“骨⁃血管钙化悖论”的有效措施[36⁃37],值得进一步研究探讨｡揭示“骨⁃血管钙化悖论”的具体机制有助于更好地理解骨骼健康和心血管健康之间的复杂关系,为骨质疏松和血管钙化的防治提供新的思路和方法｡

基金资助:国家自然科学基金面上项目(82074458);江苏省自然科学基金面上项目(BK20221351);江苏省自然科学基金青年项目(BK20220470);江苏省高等学校自然科学研究面上项目(22KJB360012);国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目(国中医药人教函[2023]85号);南京中医药大学大学生创新创业训练计划项目(103152022033);

文章来源:李昱坤,周士杰,王礼宁,等.“骨-血管钙化悖论”相关机制及调节因子研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2025,31(04):609-613.